Science特刊：癌癥治療前沿進(jìn)展

日期：2017-03-20 09:10:55

長達(dá)十年的癌癥基因組計劃為了解這種疾病的復(fù)雜性提供了許多信息，也帶來了不少希望。現(xiàn)在我們知道遺傳突變會促進(jìn)腫瘤生長，這在患者各個個體之間存在差異，原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤也存在差異，甚至在同一腫瘤的不同位置也存在差異。這種異質(zhì)性解釋了為何某種藥物能治療一個患者，但另外一個患者卻沒有效果，以及為何患者在進(jìn)行藥物治療之后會出現(xiàn)耐藥性復(fù)發(fā)。

最新一期（3月16日）Science雜志推出了特刊：Frontiers in Cancer Therapy，以多篇文章的形式從多個方面介紹了癌癥治療的最前沿進(jìn)展，涉及癌癥表觀遺傳學(xué)，PARP抑制劑，RAS致癌基因，以及泛素-蛋白酶系統(tǒng)在癌癥治療中的作用等。

癌癥的遺傳復(fù)雜性對治療構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，但研究人員也從多個方面提出的解決方案，比如說越來越多的人認(rèn)識到，現(xiàn)有癌癥藥物的劑量和/或藥物安排的簡單改變可以延遲出現(xiàn)耐藥性。對于一些有希望的藥物，如免疫療法和酪氨酸激酶抑制劑，可以尋找預(yù)測性生物標(biāo)志物，幫助鑒定最有可能產(chǎn)生應(yīng)答的患者。

此外也有一些針對新作用機制的癌癥藥物也在開發(fā)中，在這些分子中，有靶向癌癥發(fā)展中具有重要作用的表觀遺傳調(diào)控因子活性的，也有通過加劇有害突變選擇性殺死癌細(xì)胞的分子，以及最終靶向之前被認(rèn)為“無成藥性”蛋白的分子。

隨著癌癥藥物變得越來越多，臨床醫(yī)師們就能更有效的組合各種藥物，毫無疑問，要對付這個強大的敵人，我們需要一系列復(fù)合的治療方法。

癌癥表觀遺傳

癌癥生物學(xué)受表觀基因組變化的深刻影響，因為表觀基因組的動態(tài)可塑性能適用于治療操作，所以過去幾年間靶向表觀遺傳治療得到了長足的發(fā)展。Science綜述介紹了近期這一領(lǐng)域的發(fā)展，表觀調(diào)控因子如何會促進(jìn)癌癥的啟動，維持和進(jìn)化。同時也探討了新開發(fā)的表觀遺傳治療，以及影響其敏感性和抗性的細(xì)胞和分子機制，最后細(xì)述了現(xiàn)有和新興表觀遺傳藥物的未來聯(lián)合治療前景。

去年，賓州大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠中利用一種PD-1抑制劑重啟衰竭T細(xì)胞，會引起非常少量的記憶T細(xì)胞發(fā)育，阻斷后如果病毒抗原依然很高，重啟的T細(xì)胞就會再次衰竭，在病毒被清除后無法成為記憶T細(xì)胞，這一研究組發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞會出現(xiàn)一種表觀遺傳特征，這是效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞都沒有的，后兩種細(xì)胞類型都載負(fù)著針對病毒和腫瘤的一些有效免疫應(yīng)答，但是衰竭T細(xì)胞沒有，而記憶T細(xì)胞則能保持長久的有效作用。

同時，巴塞羅那大學(xué)的研究人員在著名腫瘤學(xué)雜志Lancet Oncology上發(fā)表文章指出，新開發(fā)的表觀遺傳學(xué)測試（EPICUP®）能夠在患者體內(nèi)找出腫瘤轉(zhuǎn)移的源頭，確定原發(fā)腫瘤的類型，幫助醫(yī)生們進(jìn)行特異性的治療。

此外，達(dá)特茅斯學(xué)院Norris Cotton癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種不同DNA修飾在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）組織中重要作用，其中一種特殊的修飾形式：5hmC，與癌癥患者存活率密切相關(guān)。這是第一次在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因組中發(fā)現(xiàn)5hmC的作用，以及5hmC與癌癥患者存活率之間的關(guān)聯(lián)。

PAPR抑制劑

PARP抑制劑（PARPi）是一種靶向poly(ADP-ribose) 聚合酶的癌癥治療方法，也是第一個臨床批準(zhǔn)的用于開發(fā)合成致死性的藥物。

所謂合成致死（Synthetic lethality）是指兩個非致死基因同時失活導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在特定基因失活，那么用藥物抑制它的合成致死搭檔，就可以特異性的殺死癌細(xì)胞，不危害健康細(xì)胞。這樣的策略有望實現(xiàn)更有效毒性更低的個性化癌癥治療，是抗癌藥物研究的一個新方向。

近年來，PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關(guān)注。2014年，FDA批準(zhǔn)了第一個PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌，當(dāng)前約有140項臨床試驗正在調(diào)查這些藥物對不同癌癥類型的影響。

然而，如同其它靶向治療一樣，晚期癌癥患者會產(chǎn)生對PARP1的抗性。此外，確定藥物組合方法中PARPi的最佳使用并不容易，不過目前PARPi合成致死臨床前發(fā)現(xiàn)和臨床批準(zhǔn)的路徑為其它治療方法的發(fā)展提供了經(jīng)驗教訓(xùn)。

RAS致癌基因

三種RAS癌基因構(gòu)成了人類癌癥中最常見的突變基因家族。突變激活的RAS基因在驅(qū)動癌癥發(fā)展和生長中的良好驗證作用刺激了以阻斷突變RAS功能為目的的癌癥治療方法的發(fā)展，然而令人失望的是，盡管已經(jīng)有了超過三十年的研究努力，臨床有效的抗RAS療法依然隱晦不明，因此一些研究人員認(rèn)為RAS也許是不可藥用性的。

但是隨著對RAS復(fù)雜性的越來越多了解，科學(xué)家們有了新的技術(shù)和方向，這一領(lǐng)域正在復(fù)興，也許突變RAS終于可以被征服了。

來自中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院等處的研究人員發(fā)表了題為“KRAS-NFκB-YY1-miR-489 signaling axis controls pancreatic cancer metastasis”的文章，發(fā)現(xiàn)KRAS通過激活NF-κB炎癥信號通路激活轉(zhuǎn)錄因子YY1，進(jìn)而抑制了受YY1負(fù)調(diào)控的miR-489的表達(dá)，揭示了KRAS癌性突變促進(jìn)PDAC轉(zhuǎn)移的分子機制，并提示miR-489可作為靶向治療胰腺癌轉(zhuǎn)移的候選分子靶標(biāo)。

此外，Whitehead研究所的研究人員也在一項急性髓性白血病（AML）細(xì)胞系研究中獲得了新突破：他們利用基于CRISPR的遺傳篩查技術(shù)，全面評估18,000個蛋白編碼基因?qū)θ祟惢蚪M的影響。這些數(shù)據(jù)的分析以及后續(xù)工作揭示了之前未研究的基因的分子功能，鑒定出與Ras突變體的致死相互作用。這個過程能夠讓我們鑒定出Ras突變細(xì)胞所必需的基因列表。

泛素－蛋白酶體系統(tǒng)

癌靶向治療通常是通過小分子，或者單克隆抗體來抑制驅(qū)動腫瘤生長的特定蛋白的活性。雖然許多藥物都能在癌癥患者中生效，但是由于癌細(xì)胞能發(fā)展出耐藥性，因此治療效果并不能持久。而且這種策略還存在一個限制，那就是并不是所有的致癌驅(qū)動蛋白都是“可藥物”酶，或具有可被抑制活性的受體。

泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin proteasome system, UPS）是哺乳動物細(xì)胞蛋白質(zhì)降解的主要途徑，惡性腫瘤的快速增殖要求更快的蛋白質(zhì)降解和合成，所以近年來UPS已成為開發(fā)抗腫瘤藥物的熱點靶標(biāo)，針對蛋白酶體的抑制劑如硼替佐米 (Bortezomib，BTZ) 對多種人類惡性腫瘤如多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌等有明顯的殺傷作用，2012年臨床應(yīng)用市值已達(dá)10億美元。然而水溶性差、穩(wěn)定性差、生物利用度低、對正常組織毒性大、產(chǎn)生耐藥性等一系列問題嚴(yán)重限制硼替佐米的臨床使用和療效。

近期沈佳博士等人利用空心二氧化硅納米球HMSNs)負(fù)載蛋白酶體抑制劑類化療藥物硼替佐米（BTZ, 商品名 Velcade）改善藥物劑型，有效提高藥物的生物利用度及顯著提高非小細(xì)胞肺癌殺傷效果。他們將二氧化硅納米球表面覆蓋了PEI, 然后通過PEI將P53質(zhì)粒吸附于納米球表面，同時又在納米球內(nèi)部包裹了硼替佐米。當(dāng)他們將這個同時負(fù)載基因與藥物的納米球與P53基因缺失的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H1299細(xì)胞孵育，可以發(fā)現(xiàn)納米球成功地將基因與藥物同時導(dǎo)入細(xì)胞。