精準治療──治療新靶標：突破新藥研發瓶頸

日期：2017-03-20 09:10:19

2015 年初，奧巴馬提出精準醫學計劃，意在大規模測定癌癥病人的全基因組，獲得大數據，挖掘癌癥驅動基因，實現個性化精準用藥，解決癌癥對人類的威脅。2016 年初，拜登的癌癥登月計劃（Cancer Moonshot 2020）使精準醫學計劃正式落地。精準醫學很快紅遍全球，在世界各地、在國內也迅速催生出大量的聚焦精準醫療的創業公司。

基因檢測是目前癌癥精準分型與精準用藥的主要方法。但是，基因與生命活動的最終執行者——蛋白質之間仍然存在較大差異，難以直接反映生命變化。中心法則告訴我們，基因水平信息反映的是疾病發生的概率（即可能性），而蛋白質作為生命活動的最終執行者，其狀態的改變更為直接地反映了疾病的發生、發展狀況。相比于基因來說，蛋白質更適合作為一種動態指標，精準地發現與診斷疾病。因此，精準醫學離不開蛋白質組學。

精準治療 ── 治療新靶標

加速突破新藥研發創制之瓶頸

一個平臺研究蛋白質、后修飾、代謝物，篩選免疫反應、信號通路中的關鍵分子，發現藥物治療新靶標絕大多數的藥物治療靶標都是蛋白質，例如腫瘤靶向藥物多為激酶抑制劑，作用靶標為腫瘤信號通路中的激酶；抗體藥物和細胞治療多針對腫瘤細胞表面受體 / 抗原，介導免疫反應和細胞毒性（圖1）。研究表明，人體中全部的藥物靶點蛋白超過1 萬種，而目前發現的靶點僅有 500 種左右。疾病的精準治療亟待大量全新治療靶標的發現與使用。

基于 Orbitrap 超高分辨質譜的蛋白質組分析是高通量發現潛在治療靶標的利器。2015 年啟動的人類免疫肽組學計劃 (HIPP, https://www.hupo.org/ Human-Immuno-Peptidome-Project)，即致力于使用蛋白質組學手段，收集并測定人細胞表面 MHC-I與 MHC-II（或稱 HLA）呈現的所有肽段序列，更透徹地理解免疫系統，指導并加快下一代疫苗的開發和自身免疫病、傳染性疾病、癌癥免疫治療方案的開發。

基于 Orbitrap 超高分辨質譜的蛋白質組分析可以用于疫苗開發、治療靶標發現、藥物作用靶點研究等，突破新藥研發創制瓶頸，讓精準治療更精準。

1 疫苗

通過蛋白質組學鑒定細胞表面呈現的外源性多肽序列或腫瘤特異性多肽序列，作為潛在的傳染性疾病疫苗或腫瘤疫苗。（Nature Reviews Cancer, 2002, 2: 514）

2 治療靶標

通過蛋白質組學發現并確定疾病特異的信號通路蛋白、細胞表面受體 / 抗原，作為潛在的治療靶標，開發新藥或新的治療方法。如，對比多發性骨髓瘤患者與健康人細胞表面的 HLA 蛋白 / 多肽，發現了多種腫瘤特異性 HLA 蛋白 / 多肽，并成功驗證了 6 個多肽會使 T 細胞響應，是潛在的 T 細胞免疫治療的候選抗原。