結腸癌分子發病機理的新發現

日期：2017-03-09 08:51:54

根據凱斯西儲大學醫學院發表在Nature Communications上的最新研究，科學家們發現，在結腸癌基因外的增強子能夠助長腫瘤增長。并且該區域基因的變異在腫瘤樣品中高度保守，暗示著一個可以用于藥物開發的常見機制。

增強子是一段短DNA序列，能夠充當開關，調節基因、激活基因。它們散布在整個基因組，當DNA發生扭曲和折疊時它們就會與相對較遠的DNA結合。新的研究發現，結腸癌基因的染色體上存在高增強子活性的“熱點”。

凱斯西儲大學醫學院遺傳學和基因組學助理教授，Peter Scacheri博士是本文的通訊作者，他說：“我們的數據表明，結腸癌細胞的生存往往取決于相關基因的表達，而相關基因的表達與他們共用的增強子的變化有關。而這些共用增強子的變化關系則某人終身患結腸癌的風險。

Scacheri的團隊鑒定了結腸癌樣本中上千個非正常的增強子原件。當研究人員對增強子進行基因干預后，之前已經被激活了的結腸癌基因停止了活動。研究人員建議，操縱增強子或可關閉結腸癌基因，以達到延緩腫瘤進程的作用。

這項研究測試了42個基因型不同的結腸癌樣本。文中總結“在單一類型癌癥中，這是迄今為止最大范圍的對增強子變化的描述“。文章提到了之前研究發現的導致結腸癌的基因突變，也指出了腫瘤基因以外的DNA區域同樣在疾病中起作用。不僅是研究突變問題，在結腸癌研究中，需要補充增強子研究。

Scacheri說，DNA能夠通過特殊的化學標簽識別增強子，增強子在DNA序列中就像一串燈泡一樣排列。識別常見的增強子變化有助于我們找出特定的一組基因，在正常細胞向癌細胞轉化的過程中，該組基因始終處于接通（表達）狀態。這些開關決定了腫瘤的狀態，對腫瘤生長來說，“開關”和“突變”同樣重要。

在美國，結腸癌是男性女性高發癌癥，結腸癌位列二號死亡殺手（No.1的是肺癌）。在中國，結腸癌男性患者死亡率排第五，女性患者死亡率排第四。增強子的變化可以作為對抗疾病的新治療靶點。Scacheri說，我們的下一步計劃是確定增強子對結腸癌的常用促進形式，以及我們是否可以，在不傷害正常細胞的前提下，以破壞它們作為殺死腫瘤細胞的一種策略。

原文標題：

Hotspots of aberrant enhancer activity punctuate the colorectal cancer epigenome

編者按（后記）：自人類基因組測序工作完成以后，研究人員發現能夠編碼蛋白質的DNA僅占人類基因組的1%。有很長一段時間，科學家們忽視了其余99%的非編碼DNA（或稱“垃圾DNA”）的作用，隨著時間推移，科學家們對“垃圾DNA”的認識逐漸深入，慢慢地發現其實很多非編碼DNA有著獨特的作用。

近期，除了這篇Nature Communications的文章以外，發表于Nature Genetics雜志的“Accounting for genetic interactions improves modeling of individual quantitative trait phenotypes in yeast”（Nature子刊：基因網絡對基因功能的影響）一文提到，基因是網絡集成化工作的，它們中的一些成員承擔了許多其他基因的“調節開關”； Nature Methods雜志也發文“Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression”（Nature Methods新方法能矯正RNA-seq測序的技術偏差）表示，自閉癥患者的基因組拷貝數和染色體異常十分常見，許多變異出現在曾經被認為是“垃圾DNA”的基因組中。垃圾DNA，也稱非編碼DNA，近年來研究表明它們調控著很多基因的開啟和關閉，尤其是大腦發育和功能的精確調控；Neuroscience雜志的一篇技術性文章“Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression”（Nature Methods新方法能矯正RNA-seq測序的技術偏差），也強調了基因表達變化，而非單純的基因測序，對疾病研究的意義。