Nature：發(fā)現(xiàn)自噬是造血干細(xì)胞返老還童的關(guān)鍵
日期：2017-03-06 10:07:05
在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)一種在血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)衰老中起著關(guān)鍵作用的分子過程，從而可能為發(fā)現(xiàn)一種延緩或逆轉(zhuǎn)不斷增加的衰老相關(guān)的慢性炎性疾病、貧血癥、血癌和危及生命的感染的風(fēng)險的方法提供希望。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。
關(guān)鍵在于在發(fā)育早期產(chǎn)生的一群罕見的成體干細(xì)胞（即造血干細(xì)胞，負(fù)責(zé)在一生當(dāng)中補充所有的血細(xì)胞類型）與一種新鑒定出的自噬作用存在關(guān)聯(lián)。自噬是一種重要的細(xì)胞清除和回收過程。
在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)除了自噬在細(xì)胞的廢物處理中存在的正常作用之外，它也是有序維持造血干細(xì)胞（HSC）所必需的。作為一種成體干細(xì)胞，HSC產(chǎn)生攜帶氧氣的紅細(xì)胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)抵抗感染和清除病原體。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)自噬控制HSC的方式是讓代謝活性的HSC返回到一種類似休眠的靜止?fàn)顟B(tài)。這是成體HSC的缺省狀態(tài)，從而在一生當(dāng)中維持它們。
論文通信作者Emmanuelle Passegué博士說，“在此之前，人們并不知道自噬在干細(xì)胞生物學(xué)功能中發(fā)揮著作用。”
Passegué和她的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)不能夠激活自噬會給血液系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，從而導(dǎo)致某些血細(xì)胞類型不平衡產(chǎn)生。當(dāng)將HSC移植到經(jīng)過輻射照射的小鼠體內(nèi)時，缺陷性的自噬也會降低HSC再生整個血液系統(tǒng)的能力。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)來自老年小鼠的70%的HSC并沒有經(jīng)歷自噬，而且它們表現(xiàn)出老年的HSC中常見的功能障礙特征。然而，剩下的30%的年老HSC經(jīng)歷自噬，并且表現(xiàn)得像來自更年輕小鼠的HSC。
再生衰老的血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的療法
Passegué說，科學(xué)家們已鑒定出很多不同的組織特異性干細(xì)胞，而且它們的性能隨著年齡的增加而下降。發(fā)現(xiàn)這是如何發(fā)生的一直是一個活躍的研究領(lǐng)域，也是近年來她的實驗室的關(guān)注焦點。
在開展一系列實驗和分析時，這些研究人員對來自老年小鼠的HSC和來自更年輕小鼠（經(jīng)過基因編程以至于它們不能夠經(jīng)歷自噬）的HSC的特征進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)在這些經(jīng)過基因編程的年輕小鼠當(dāng)中，自噬的缺乏足以促進(jìn)在老年小鼠的血液中自然產(chǎn)生的很多缺陷產(chǎn)生，包括HSC的細(xì)胞外觀變化，不同類型的血細(xì)胞的正常比例受到破壞，這都是衰老的特征。
之前的研究已證實自噬導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的“液囊（sacs）”產(chǎn)生，這些液囊能夠吞噬和酶促地消化分子和主要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如作為細(xì)胞能量工廠的線粒體。但是在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)通過基因編程導(dǎo)致的自噬缺乏會導(dǎo)致激活的線粒體堆積，而且這些激活的線粒體具有增加的氧化代謝，從而觸發(fā)HSC中的DNA發(fā)生化學(xué)修飾。
這些“表觀遺傳”DNA修飾以一種改變HSC發(fā)育命運的方式改變基因活性。它們觸發(fā)某些血細(xì)胞不成比例地產(chǎn)生，并且在移植后，會降低HSC再生整個血液系統(tǒng)的能力。這種結(jié)果類似于這些研究人員在不能夠激活自噬的大多數(shù)老年HSC中觀察到的情形。
相反之下，一小部分仍然表現(xiàn)出顯著的自噬活性的老年HSC類似于來自年輕小鼠的HSC，能夠控制它們的線粒體和代謝，并且在接受移植后能夠重新建立一種健康的血液系統(tǒng)。
不過，這些研究人員在實驗室培養(yǎng)皿中通過利用藥物試劑處理老年HSC成功地讓它們恢復(fù)自噬，從而有助在未來為潛在地開發(fā)出再生HSC的療法奠定基礎(chǔ)。
Passegué說，“這一發(fā)現(xiàn)可能為用于重新激活所有老年HSC中的自噬以便延緩血液系統(tǒng)衰老和改進(jìn)骨髓或HSC移植期間的定植效果提供一種令人關(guān)注的治療角度。我們希望最終找到一種方法真正地改善干細(xì)胞的健康和利用這種能力有助阻止老年人患上血癌，并且讓他們具有更好的免疫系統(tǒng)來抵抗感染。”
