陳玨Cell最新研究探討癌細胞的“噴射器”

日期：2017-02-28 08:56:20

有時細胞會為了抵抗藥物治療而將藥物“吐出來”，尤其是癌細胞，當進行細胞致死性的化療治療時，癌細胞就會做出如此舉動。近期來自洛克菲勒大學的研究人員解析了這種“分子泵”的原子水平三維結構，深入探討它的作用機制。

這一研究成果在線公布于2月26日的Cell雜志上，文章的通訊作者是洛克菲勒大學陳玨（Jue Chen，音譯）研究員，她的研究組主要聚焦于一類被稱為ATP結合盒轉運體（ATP-binding cassette,ABC transporters）蛋白。對于最新這項研究，她表示，“這種分子機器能噴射出許多抗癌劑以及其它藥物，但是至今大家都不是很清楚為何這種噴射器能識別和噴射出多種物質。”

“我們通過分析這種耐藥性‘分子泵’在轉運之前如何與其‘貨品’結合，從而找到了一個答案，”她補充說。這一新的結構將有助于指導更有效的癌癥治療方法，也能用于其它疾病的治療。

神秘的多功能

多藥耐藥相關蛋白1(multidrug resistanec-associated protein1,MRP1)最早是于1992年在耐藥性肺癌細胞中被鑒定出來，雖然一些癌細胞中，這種蛋白表達豐度異常高，但是它在正常細胞內也很常見。MRP1可以作為保護大腦免受感染屏障的部分組成元件，也可以幫助分泌激素，傳遞免疫信號化合物，以及運輸其它等“貨品”，如有害的外來物質。而且對于現代醫學，MRP1并不是一個有益的因子，因為它會經常錯誤運輸有用的化學品，包括阿片劑，抗抑郁藥和抗生素，這對于需要去除這些物質的治療來說具有潛在害處。

MRP由MRP1-9共9個成員組成，與其它藥物轉運蛋白一樣，都是需要挑選轉運的“貨品”，之前的研究表明MRP1參與了某些腫瘤的耐藥作用，被認為是介導腫瘤多藥耐藥的主要跨膜轉運蛋白之一，探討MRP1的結構、功能，以及與腫瘤的關系，有利于指導臨床合理用藥和腫瘤預后的評估。但是目前研究人員無法詳細了解這種蛋白，因為研究分子結構的標準方法需要將分子轉變成晶體，但MRP1無法得到晶體結構。

陳玨研究組的博士后Zachary Johnson利用冷凍電鏡技術解決了這個問題，在這種技術中分子被冷凍在溶液中，而不是晶體中，這樣他們捕獲到了MRP1的單獨結構，以及其與“貨品”結合的結構。

兩部分組成的口袋

研究人員深入探索了MRP1內部結構，他們發現這個蛋白的多能性奧秘：MRP1與其“貨品”結合的口袋結構。這個結構是由泵的兩側組成，結構十分靈活，能容納不同尺寸的分子。而且口袋有兩個部分，每個部分都有不同的化學特性，研究表明許多結合上MRP1的底物都與口袋的兩部分結構匹配。

“貨品”一旦進入口袋，就會與MRP1兩部分相連接，將它們拉在一起，就像是夾核桃夾子的兩只腳，這是改變泵形狀的第一步，之后蛋白就能將“貨品”運送到細胞外部。

更多改進

MRP1是參與整個身體許多生理過程的運算蛋白家族的一部分，家族其它成員也能噴射藥物，因此這項工作具有除了解析MRP1以外的更多醫學意義。

“最終我們希望這種類似結構能作為泵無法識別的化療藥物設計模版，或者研發阻斷這些結構的抑制劑。這種方法可能也可以用于提高其它藥物的藥效，例如那些需要送達到大腦中的藥物。”