實體瘤為何往往逃過免疫治療？新研究發現癥結
日期：2017-02-16 08:57:27
免疫治療雖然徹底改變了癌癥治療，為患者帶來了新的希望，但實體瘤也往往有辦法逃過這些治療。近日，美國賓夕法尼亞大學領導的團隊發現了腫瘤逃逸的途徑之一，并提出了對付這些腫瘤的新辦法。此研究成果于本周發表在《Cancer Cell》雜志上。
這項研究的重點在于I型干擾素受體（IFNAR1），它由干擾素激活。當腫瘤形成時，這個快速生長團塊的缺氧環境使得T細胞上的干擾素受體水平下降。這種下降促使T細胞死亡，從而創造了一個環境，讓癌癥細胞能夠不受限制地生存和繁殖。
這篇論文的資深作者，賓夕法尼亞大學獸醫學院的Serge Y. Fuchs博士談到：“我們發現這種受體的下調是在腫瘤微環境中產生免疫豁免的區域所必需的。因此這降低了免疫治療的效果。如果我們能夠扭轉這種情況，那么我們也許會改善治療效果。”
Fuchs博士的實驗室一直對IFNAR1很感興趣，這種受體在癌癥、炎癥、自身免疫疾病和病毒感染中發揮重要作用。大約十年前，Fuchs博士及其同事發現，IFNAR1不僅在被干擾素激活時下調，在細胞識別干擾素的能力下降時也下調。
“我們發現一些刺激能去除細胞表面的IFNAR1，這與腫瘤微環境中發生的情況相似，”Fuchs博士說。“于是我們好奇，腫瘤中是否也存在受體的損失。”同時，研究人員發現在腫瘤微環境中免疫相關基因的表達下降，產生了一個免疫豁免的區域。
在這項工作中，研究人員調查了IFNAR1是否參與了這種免疫力的下降，具體對象是結腸直腸癌，這種疾病的免疫治療效果不佳。他們發現，正常組織和癌組織在IFNAR1蛋白水平上存在顯著差異，癌細胞上的蛋白完全或幾乎完全損失。
之后，研究人員將目光轉向小鼠，以確定IFNAR1的損失究竟如何與腫瘤生長相關聯。他們發現，患有結腸直腸癌的小鼠出現IFNAR1蛋白的下降，不過小鼠若帶有另一種耐受降解的IFNAR1，則腫瘤較少出現。
T細胞能夠對抗腫瘤，因此，研究人員比較了耐受降解的IFNAR1小鼠與正常小鼠中的T細胞水平。他們發現，后者腫瘤內的免疫細胞數量明顯減少，包括所謂的“殺傷性”T細胞。進一步的實驗證實，T細胞上IFNAR1的下調大大降低了細胞在腫瘤微環境中存活的能力。這也解釋了為什么基于遺傳改造的T細胞在實體瘤上效果不佳。
為了使他們的結果發揮作用，研究人員調整了傳統的T細胞免疫治療方法，他們通過失活或抑制參與受體降解的酶來穩定T細胞上的IFNAR1。這能夠恢復細胞毒性T淋巴細胞上的受體水平，增加它們在腫瘤內的數量。
Fuchs博士說：“基于此，我們能夠實現更好的免疫治療。”他和同事正在開發一個模型，希望通過藥物來穩定受體，并探索將穩定的受體導入CAR T細胞治療的方法。“在技術上并不簡單，不過它應該是可行的。”
