Nature找到了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒园┘?xì)胞的分子機(jī)制

日期：2017-02-13 09:01:27

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)了一種看家蛋白（gatekeeper protein），能阻止胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性特別強(qiáng)的細(xì)胞類型，這一發(fā)現(xiàn)將有助于阻止缺失這種看家蛋白的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

這一研究成果公布在2月8日的Nature雜志上，研究人員通過(guò)一系列人源性移植瘤(patient-derived tumor xenografts，PDX)模型和小鼠模型，為快速惡化以及具有耐藥的癌細(xì)胞治療指出了新方形。

文章的第一作者Giannicola Genovese博士說(shuō)，“胰腺癌細(xì)胞的特點(diǎn)是具有明顯的可塑性，細(xì)胞轉(zhuǎn)變令這種惡性腫瘤難以治療。”

Genovese等人發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的一個(gè)亞群在原始致癌驅(qū)動(dòng)因子無(wú)法發(fā)揮作用之后，一種稱為SMARCB1的基因會(huì)耗盡，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)狀態(tài)，也就是可以遷移和侵入性細(xì)胞狀態(tài)。他們還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞的一個(gè)弱點(diǎn)，即為了滿足增加的代謝需求，過(guò)分依賴于加速蛋白。

由此研究人員進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)了一種名為AUY922的熱休克蛋白90抑制劑，能阻斷蛋白穩(wěn)態(tài)，這包括蛋白的產(chǎn)生，折疊，分布和降解。無(wú)論是單獨(dú)使用還是與化療藥物gemcitabine聯(lián)合使用，都對(duì)能增加藥物療效，延長(zhǎng)患病小鼠的生命。

進(jìn)行癌癥治療的關(guān)鍵之一就是癌細(xì)胞分子和基因組變異性，這些會(huì)導(dǎo)致耐藥性癌細(xì)胞產(chǎn)生功能差異。“我們正努力解析腫瘤內(nèi)的細(xì)胞群體，希望能了解每個(gè)細(xì)胞的功能弱點(diǎn)，然后設(shè)計(jì)更合理的組合治療方法，”文章的通訊作者，MD安德森癌癥中心的基因組醫(yī)學(xué)教授Giulio Draetta說(shuō)。

他指出識(shí)別侵襲細(xì)胞的亞群，并建立它們蛋白酶抑制性弱點(diǎn)，能幫助找到相關(guān)匹配細(xì)胞類型，“這是真正的功能定義的個(gè)性化醫(yī)療。”

為了探索這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，研究人員分析了134位手術(shù)腫瘤患者，從中找到了SMARCB1表達(dá)水平低的一組患者，這些患者不依賴于KRAS信號(hào)傳導(dǎo)，預(yù)后效果不好。

之后研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中去除SMARCB1基因，會(huì)引起具有強(qiáng)大生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移特征的間充質(zhì)亞群快速擴(kuò)增，而恢復(fù)SMARCB1的表達(dá)則能令間充質(zhì)細(xì)胞逆轉(zhuǎn)回非活躍的上皮類型，因此他們指出SMARCB1是上皮細(xì)胞的看家因子。

同時(shí)研究人員還發(fā)現(xiàn)缺失SMARCB1的細(xì)胞會(huì)加快蛋白合成速率，激活許多蛋白相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)途徑，其中癌基因MYC的表達(dá)是維持SMARCB1缺失細(xì)胞間充質(zhì)狀態(tài)所必需的。

“這項(xiàng)工作為理解惡性細(xì)胞為何要攻擊針對(duì)脅迫和生存的特殊基因程序，邁出了第一步。現(xiàn)在我們?cè)敿?xì)了解了驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的遺傳圖譜，但是我們對(duì)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變狀態(tài)的表觀遺傳學(xué)，代謝和分子程序依然了解甚少，”Genovese說(shuō)。