表觀遺傳調(diào)控對(duì)過(guò)敏性疾病的影響

日期：2017-01-18 08:49:00

來(lái)自西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，瑞士巴塞爾大學(xué)的研究人員發(fā)表了題為“Constitutive high expression of protein arginine methyltransferase 1 in asthmatic airway smooth muscle cells is caused by reduced microRNA-19a expression and leads to enhanced remodeling”的文章，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)精氨酸轉(zhuǎn)甲基酶在哮喘人群中發(fā)揮調(diào)控作用，并闡明了這一作用的途徑及確切的分子機(jī)制，同時(shí)也證實(shí)了這一酶參與了組蛋白修飾和miRNA這兩種表觀遺傳調(diào)控間的交互作用。

這一研究成果公布在1月9日的過(guò)敏性疾病的國(guó)際頂尖雜志Journal of Allergy and Clinical Immunology（2015年的影響因子為12.485）上，文章的通訊作者是西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂社民教授，以及瑞士巴塞爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)中心Michael Roth教授，第一作者為西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫青竹博士。這項(xiàng)研究豐富了人們對(duì)過(guò)敏性疾病特別是過(guò)敏性哮喘分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

蛋白質(zhì)精氨酸轉(zhuǎn)甲基酶 (protein arginine methyltransferase，PRMT)是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的催化蛋白質(zhì)精氨酸殘基甲基化修飾的酶，它通過(guò)對(duì)組蛋白精氨酸殘基和轉(zhuǎn)錄因子的甲基化修飾，發(fā)揮其表觀遺傳調(diào)控作用。

此前這一研究組曾發(fā)現(xiàn)在E3大鼠哮喘模型中，PRMT1在哮喘的急性炎癥階段和慢性重塑階段起著不同的作用，這些相關(guān)成果發(fā)表在在國(guó)際免疫學(xué)著名學(xué)術(shù)刊物 The Journal of Immunology上。

最新研究與瑞士巴塞爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)中心Michael Roth教授團(tuán)隊(duì)合作，以人肺原代細(xì)胞為材料，首次證實(shí)PRMT1顯著高表達(dá)于哮喘病人的上皮細(xì)胞和上皮下組織。同時(shí)，哮喘病人的原代肺平滑肌細(xì)胞較對(duì)照組顯著高表達(dá)PRMT1，而在對(duì)照人群的人原代肺平滑肌細(xì)胞中，PDGF-BB刺激后，可顯著激活ERK1/2的磷酸化，通過(guò)進(jìn)一步磷酸化STAT1而上調(diào)細(xì)胞核中PRMT1的表達(dá)。

然而，由于哮喘氣道平滑肌細(xì)胞中miR-19a的表達(dá)低下，導(dǎo)致MAPK1表達(dá)顯著升高，哮喘平滑肌細(xì)胞中ERK1/2-STAT1通路持續(xù)活化，使哮喘病人的平滑肌細(xì)胞PRMT1表達(dá)顯著升高；PRMT1酶活性的抑制可顯著改善PDGF-BB導(dǎo)致的氣道平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌。此項(xiàng)研究不僅首次證明了PRMT1在哮喘人群中發(fā)揮調(diào)控作用、闡明了作用的途徑及確切的分子機(jī)制，也證實(shí)了PRMT1參與了組蛋白修飾和miRNA這兩種表觀遺傳調(diào)控間的交互作用。這些研究成果有望為哮喘的診治提供新的分子靶點(diǎn)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。