Cell子刊解析鉀離子通道功能調(diào)控

日期：2017-01-10 09:06:41

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中，通道亞基的四聚體裝配對(duì)于K+通道的表面表達(dá)和功能，是至關(guān)重要的，但是這一過程背后的分子機(jī)制，仍然是不清楚的。近期，來自中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所蔡時(shí)青研究員帶領(lǐng)的研究小組通過遺傳篩選發(fā)現(xiàn)，ER中含有J結(jié)構(gòu)域的分子伴侶（J蛋白），對(duì)于秀麗隱桿線蟲和人類細(xì)胞中ether-a-go-go相關(guān)基因（ERG）K+離子通道的生物合成及生理學(xué)功能，是至關(guān)重要的。

本文通訊作者是中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所離子通道調(diào)控研究組組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師蔡時(shí)青研究員。蔡時(shí)青博士1997年畢業(yè)于中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)，2002年于中科院上海植物生理生態(tài)研究所獲博士學(xué)位，2004年至2009年在美國(guó)新澤西醫(yī)科牙科大學(xué)從事博士后研究。2009年回國(guó)擔(dān)任中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所離子通道調(diào)控研究組組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師。2011年入選中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”擇優(yōu)支持。主要研究離子通道功能調(diào)控和神經(jīng)系統(tǒng)老化機(jī)制。

功能性的離子通道是由單個(gè)亞基組裝形成的。例如，四個(gè)K +通道亞基被循環(huán)排列形成離子選擇性孔道，離子穿過脂質(zhì)膜的物理途徑。因此，齊聚反應(yīng)對(duì)于離子通道的功能是必不可少的，因?yàn)樗鼈兊膫鲗?dǎo)、離子選擇性和門控，都依賴于亞基之間的相互作用，并且它們到質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的運(yùn)輸需要合適的四級(jí)結(jié)構(gòu)。因此，離子通道的折疊、裝配以及運(yùn)輸背后的細(xì)胞過程需要精確調(diào)節(jié)，才能達(dá)到適當(dāng)?shù)耐ǖ烂芏群驮谫|(zhì)膜中發(fā)揮作用。然而，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中通道亞基組裝成功能性低聚物的分子機(jī)制，我們還知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過遺傳篩選發(fā)現(xiàn)，ER中含有J結(jié)構(gòu)域的分子伴侶（J蛋白），對(duì)于秀麗隱桿線蟲和人類細(xì)胞中ether-a-go-go相關(guān)基因（ERG）K+離子通道的生物合成及生理學(xué)功能，是至關(guān)重要的。人類J蛋白DNAJB12和DNAJB14可通過一種熱休克蛋白（HSP）70依賴性的機(jī)制，促進(jìn)ERG（和Kv4.2）K+通道亞基的四聚體裝配，而在體外和線蟲中，沒有經(jīng)過齊聚反應(yīng)的突變DNAJB12，本身不能將ERG通道亞基裝配成四聚體。過表達(dá)DNAJB14可顯著修復(fù)人類ether-a-go-go相關(guān)基因（hERG）突變通道（與長(zhǎng)QT綜合征LQTS有關(guān)）的缺陷功能。因此，分子伴侶蛋白對(duì)于K+通道的亞基穩(wěn)定性和組裝，是必需的。