CRISPR-Cas系統——細胞的生死抉擇

日期：2017-01-03 09:10:19

幾乎所有的細胞生命形式都有多種抗擊寄生生物的防御系統，比如改變自身遺傳組成，阻擋寄生生物入侵，天然免疫系統，獲得性免疫系統，還有就是程序性死亡（programmed cell death，PCD）。CRISPR頁方式一種細菌的防御系統，這一全稱為規律成簇的間隔短回文重復（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的結構與內切酶Cas9一道，幫助細菌組成防御系統對抗外來侵略者，也就是說CRISPR-Cas9能夠在引導RNA的指引下，靶標并切割入侵者的遺傳物質。

近期Broad研究員的CRISPR技術先鋒張鋒，與美國國立健康研究院Eugene V. Koonin研究員合作發表了一篇綜述：Coupling immunity and programmed cell suicide in prokaryotes: Life-or-death choices。在文中他們指出，CRISPR-Cas的盛行主要是因為其在基因組編輯與調控中可以作為新一代的研究工具，但是CRISPR-Cas系統本身也令人著迷，尤其是作為一種獨特的免疫系統機制，可以說，CRISPR-Cas功能中最絢爛的部分就是它是唯一一種已知的，攜帶可遺傳基因組記憶的獲得性免疫系統，即拉馬克理論中獲得性性狀遺傳機制。

同時CRISPR-Cas系統的發現也刺激了原核生物防御系統的研究，在這個過程中，免疫力與程序性死亡之間千絲萬縷的關系變得更為明確了，從而這兩種防御系統之間的功能偶聯關系理論也逐漸形成。這篇綜述就主要探討了這兩者之間的關聯，并從目前的研究發現出發，介紹了一些防御系統，免疫力與程序性死亡的有限融合。

2015年，張鋒研究組在Molecular Cell雜志上公布了新的CRISPR-Cas基因組編輯系統（詳情），他們采用了一種新生物信息學方法發現了被命名為C2c1、C2c2和C2c3的新蛋白，這些蛋白系統具有自身一些獨特的性質，并在之后的研究中鑒別并確定了能夠靶向和降解RNA的一種RNA引導酶——C2c2的功能特征（詳情）。

研究組成員將這些新系統定義為第6類CRISPR-Cas 系統（VI CRISPR-Cas systems），這一系統具有雙重免疫力-自殺功能，比如說C2c2這一種第一個確定只靶向RNA的自然CRISPR系統，能幫助保護細菌對抗了病毒感染，研究人員指出C2c2揭示出了細菌利用來防御病毒的一個全新生物機制，這也是研究防御系統融合的一個新材料。

目前CRISPR-Cas系統可分為兩個不同的種類，每種包含三大類型和多個亞型。結合生物化學與分子遺傳學大大推動了揭示不同CRISPR-Cas類型許多獨特的特征。此外，結構分析和單分子研究進一步增進了我們對CRISPR-Cas功能分子基礎的認識。但是我們對CRISPR-Cas系統的認識還有許多問題有待揭示，比如對于近期發現并確定了新CRISPR-Cas類型的特征表明，以我們當前的知識來預測親緣關系遙遠的CRISPR-Cas變體的功能細節能力還相對有限。因此，需要徹底地剖析新發現的CRISPR-Cas系統認識它們的生物學作用，揭示它們的分子機制，利用它們的潛能來開發生物技術。

還有，有關CRISPR-Cas生物學的一些關鍵的、懸而未決的問題包括，微生物適應性免疫的生態作用，CRISPR-Cas的高平行轉移率，CRISPR-Cas和噬菌體編碼anti-CRISPR蛋白的共進化。當前對于CRISPR-Cas的表達調控，CRISPR-Cas在防御之外的一些過程中所起的作用還知之甚少。關于CRISPR-Cas機制，闡明在間隔序列獲取中適應階段和干擾階段之間聯系的一些細節還不清楚。