Nature：首次發(fā)現(xiàn)RNA剪接與衰老之間存在因果關(guān)系
日期：2016-12-07 08:47:52
衰老是各種破壞性慢性疾病的一個重要危險因素，但是，隨著時間推移生物學因素如何影響“細胞何時以及多快的衰老”，在很大程度上仍然是未知的。現(xiàn)在，由哈佛大學T.H. Chan公共衛(wèi)生學院帶領(lǐng)的一個研究小組，將細胞機器——其在一個稱為“RNA剪接”的過程中切割和重新連接RNA分子——的一個核心部件的功能，與線蟲長壽聯(lián)系在一起。這一發(fā)現(xiàn)揭示了剪接在生命周期中的生物學作用，并表明，操縱人類的特定剪接因子，可能有助于促進健康的老化。這項研究于2016年12月5日發(fā)表在國際著名期刊《Nature》。
這項研究的資深作者、哈佛大學公共衛(wèi)生學院的遺傳學和復雜疾病助理教授William Mair 指出：“是什么殺死了阿爾茨海默氏癥中的神經(jīng)元，肯定不同于導致心血管疾病的原因，但這些疾病所共有的潛在危險因素，就是年齡本身。因此，一個重要的問題是：是否在分子水平上有一種統(tǒng)一的機制，在不同器官系統(tǒng)內(nèi)展開，并允許這些疾病的發(fā)生？”
由于公共衛(wèi)生的進展，在上個世紀，世界范圍內(nèi)的平均壽命急劇上升。雖然人們通常都更加長壽，但他們不一定是過著更健康的生活，尤其是在過去的幾十年里。目前，諸如癌癥、心臟病和神經(jīng)退行性疾病這些與年齡有關(guān)的疾病，是全球最主要的健康負擔——這個問題可能只會更加惡化。
身體和細胞為了保持年輕，它們還必須保持適當?shù)捏w內(nèi)平衡。在細胞水平上，這意味著保持生物信息的流動，從基因到RNA到蛋白質(zhì)，運行平穩(wěn)，并具有正確的平衡性。
雖然我們對于這一過程的兩端——基因和蛋白質(zhì)——的功能障礙如何可以加速老化，已經(jīng)了解很多，但是，中間部分——其中包括RNA剪接——是如何影響老化的，我們還知之甚少。剪接使一個基因產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)，它們能夠以不同的方式運作，并分布在身體的不同部位。
Mair說：“雖然我們知道，特定的剪接缺陷可能導致疾病的發(fā)生，我們很好奇的是，RNA剪接的功能障礙如何作為衰老過程本身的一個驅(qū)動因子，因為我們對此幾乎一無所知。簡單地說，一種生物通過剪接這種方式，從一個相對數(shù)量有限的基因產(chǎn)生了復雜性。”
所以，Mair和他的同事們，在本文第一作者Caroline Heintz的帶領(lǐng)下，在秀麗隱桿線蟲中設計了一系列的實驗，以探索剪接和衰老之間潛在的聯(lián)系。Heintz解釋說：“線蟲是研究衰老的一個極好工具，因為線蟲的壽命只有三周，但在這段時間它們可以呈現(xiàn)出衰老的明顯跡象。例如，它們失去了肌肉質(zhì)量并出現(xiàn)了生育能力以及免疫功能下降。甚至它們的皮膚，也出現(xiàn)了皺紋。”線蟲也與人類攜帶相同的基因總數(shù)，并且與人類有許多共同的基因，從進化的角度來說，這使得線蟲成為研究衰老分子生物學的理想模型。
值得注意的是，線蟲的細胞是透明的，所以Heintz和她的同事們利用熒光遺傳學工具，實時可視化老化過程中單個基因的剪接。科學家不僅在群體水平上觀察到了變異——在五天后，一些線蟲表現(xiàn)出年輕的剪接模式，而另一些則表現(xiàn)出過早衰老的跡象，而且他們也使用剪接中的這些差異，在任何明顯的衰老跡象之前，來預測線蟲的壽命。Heintz說：“這是一個非常有趣的結(jié)果，并表明，我們有朝一日可能使用剪接作為衰老的一種生物標志物或早期信號。”
有趣的是，當研究小組觀察被處理以增加壽命的線蟲（通過一種被稱為飲食限制的技術(shù)）時，他們發(fā)現(xiàn)，年輕的剪接模式被保持在線蟲的整個生命中。重要的是，這種現(xiàn)象并不局限于僅僅一個基因，而且也影響著秀麗隱桿線蟲基因組中的基因。這一發(fā)現(xiàn)表明，剪接可能在衰老過程中發(fā)揮廣泛的作用，無論是在線蟲還是在人類中。
隨著更深入挖掘剪接和衰老之間的分子聯(lián)系，Heintz和她的同事們把注意力集中在線蟲剪接裝置的一個特別部分，稱為剪接因子1（SFA-1）——這個因子也存在于人類中。在一系列的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個因素在衰老相關(guān)的途徑中起著關(guān)鍵的作用。值得注意的是，當SFA-1以異常高的水平存在時，這本身就足以延長壽命。
Mair說：“這是非常有趣的結(jié)果，表明RNA剪接的可變性可能是衰老過程的確鑿證據(jù)。當然，我們還需要開展更多的研究，但這項研究開辟了一個全新的調(diào)查途徑，可以幫助我們了解如何才能活得更久，同時活得也更健康。”
