Hepatology：肝癌診斷治療新靶點(diǎn)

日期：2016-11-17 09:07:49

來自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院等處的研究人員首次闡明了YAP-TEAD通過調(diào)節(jié)HNF4α控制肝癌發(fā)生的分子機(jī)制，并通過給肝癌重新表達(dá)HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信號(hào)過度激活引發(fā)的肝細(xì)胞過度增殖，從而為肝癌的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)。

這一研究成果在線公布在Hepatology雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是廈門大學(xué)李博安教授，李教授研究組主要從事Wnt信號(hào)通路的主要組份與調(diào)節(jié)因子在正常以及應(yīng)激條件下，對(duì)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和組織發(fā)育、代謝過程的影響，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行腫瘤、遺傳性疾病、代謝性疾病分子標(biāo)志物的篩選。

Hippo通路是近年發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)器官大小的新通路，而YAP是Hippo通路下游的主要效應(yīng)分子，其異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此YAP被認(rèn)為是腫瘤治療的潛在分子靶點(diǎn)。而肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α)是肝細(xì)胞核因子受體超家族中的一員。研究表明YAP和HNF4α是促進(jìn)肝細(xì)胞增殖/癌變與分化的兩個(gè)最重要因子，然而兩者之間的關(guān)系一直不明確。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)YAP1可以通過泛素化-蛋白酶體途徑降解HNF4α，從而抑制HNF4α下游靶基因的表達(dá)；反過來HNF4α則通過與TEAD4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合YAP1 而抑制YAP-TEAD的轉(zhuǎn)錄活性和下游靶基因的表達(dá)。

重要的是，過表達(dá)HNF4α能夠完全抑制YAP-TEAD誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的增殖與干細(xì)胞擴(kuò)張。這樣，在YAP-TEAD信號(hào)與HNF4α之間形成一個(gè)雙負(fù)反饋環(huán)，共同維持肝細(xì)胞增殖-分化平衡，而打破這種平衡會(huì)引起癌變。之后他們還在大鼠誘導(dǎo)肝癌模型和轉(zhuǎn)基因/基因敲除小鼠肝癌模型中驗(yàn)證了這一假說。

這項(xiàng)研究首次闡明了YAP-TEAD通過調(diào)節(jié)HNF4α控制肝癌發(fā)生的分子機(jī)制。同時(shí)該研究也表明，通過給肝癌重新表達(dá)HNF4α可以完全抑制YAP-TEAD信號(hào)過度激活引發(fā)的肝細(xì)胞過度增殖，從而為肝癌的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)。

此外，一些研究顯示HNF4α表達(dá)下降與肝癌的一些侵襲性臨床病理特征密切相關(guān)，預(yù)測(cè)著患者預(yù)后不良。在轉(zhuǎn)移性肝癌中HNF4α水平更加低。體內(nèi)外異位表達(dá)HNF4α可抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一組研究人員發(fā)現(xiàn)異位HNF4α表達(dá)是通過一種IKK非依賴性的機(jī)制抑制了RelA (p65)表達(dá)及和核易位，損害了NF-кB激活，這證實(shí)HNF4-NF-κB反饋環(huán)調(diào)控了肝癌進(jìn)展。