Nature：克服癌癥免疫療法耐藥性的新策略
日期：2016-11-15 09:34:11
美國路德維希癌癥研究所的一項研究表明，目前正在臨床試驗中的一種實驗性藥物，可以逆轉阻止一些“煩人”細胞的作用，這些細胞可阻止身體的免疫系統攻擊腫瘤。研究人員還確定，正是這些抑制性細胞干擾了免疫檢查點抑制劑的功效。這類免疫療法解開了身體施加在免疫系統的T細胞上的制動，以在癌細胞上發動攻擊。
Ludwig Memorial Sloan Kettering協同實驗室的Taha Merghoub說：“雖然檢查點抑制劑在起作用時具有持久的影響時，但并不是所有的患者對該治療有反應。部分原因是，一些腫瘤具有腫瘤相關的髓系細胞或TAMCs，會阻止T細胞攻擊腫瘤細胞。”他與Jedd Wolchok共同帶領了這項研究。
11月8日在Nature發表的一項研究中，Merghoub和他的團隊用小鼠腫瘤模型表明，TAMCs的影響可以通過一種適當的靶向治療而得以逆轉。
為了表明TAMCs確實參與了檢查點阻斷療法的耐藥性，研究人員使用一種特殊的生長促進劑，來增加它們在黑色素瘤中的數量，以制備一個適合他們研究的模型。他們發現，這使得腫瘤不太易受到檢查點阻斷療法的影響。
Merghoub說：“我們能夠使不富含免疫抑制髓系細胞的腫瘤，變成富含免疫抑制髓系細胞的腫瘤。”
在TAMCs和檢查點抑制劑耐藥性之間建立了一種聯系之后，研究人員下一步準備測試一個假說：阻斷免疫抑制細胞的活性，可提高免疫療法的反應。為此，他們使用了Infinity Pharmaceuticals生產的一種實驗性藥物，被稱為IPI-549。這種藥物可供臨床使用，可阻斷抑制細胞中的一個分子，稱為PI3Kγ。阻斷這種分子，改變了這些免疫抑制細胞的平衡，有利于更多的免疫激活。
Merghoub說：“我們有效地重編程了TAMCs，把它們從‘壞人’變成了‘好人’。”
對于具有高濃度TAMCs的腫瘤來說，IPI-549可顯著提高它們對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的反應。當給具有抑制腫瘤的小鼠服用檢查點抑制劑時，只有20%的動物出現了完全緩解。當相同的藥物與IPI-549共同服用時，這個比例攀升到80%。對于缺乏抑制細胞的腫瘤來說，IPI-549 沒有提供任何好處。
Merghoub和他的團隊還發現，最初對檢查點抑制劑敏感的腫瘤，當用生長刺激劑增加它們的TAMC濃度時，它們呈現出反應遲鈍。
總之，這些結果表明，TAMCs可促進檢查點抑制劑的耐藥性，IPI-549能選擇性地阻斷這些細胞，從而克服它們的抵抗力。
Merghoub說，這些研究結果為一種精密醫學的免疫療法，奠定了基礎，這種方法將使醫生根據病人的特定腫瘤分析譜，而個性化制定他們的治療策略。他補充說：“我們現在有可能確定那些具有免疫抑制細胞的腫瘤患者，并給他們的治療方案添加一種藥物，來特異性地解除它們的武裝。”
在美國，IPI-549目前正在進行I期臨床試驗，以評估其單獨給藥和與FDA批準的檢查點抑制劑藥物nivolumab（Opdivo）聯合使用時的安全性。
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