首次揭示藥物如何會(huì)產(chǎn)生副作用？
日期：2016-10-24 09:14:46
有時(shí)候，服用簡單的止痛藥會(huì)導(dǎo)致意想不到的副作用，如頭暈或惡心。然而，對(duì)于那些進(jìn)行長期藥物治療的人來說，這些副作用可能從感到不舒服，到情況很嚴(yán)重，各種影響都有。例如，治療人類免疫缺陷病毒（HIV）的藥物——如洛匹那韋、利托那韋和安普那韋，常常引起輕度頭痛和過早老化。
快速老化和艾滋病毒藥物之間的聯(lián)系，長期以來一直都受到質(zhì)疑，但沒有得以證明，部分原因是由于我們很難跟蹤藥物通過身體的分子途徑。現(xiàn)在，一種新的質(zhì)譜技術(shù)展示了抗HIV藥物如何影響核纖層蛋白A，這種蛋白對(duì)于維持細(xì)胞形狀至關(guān)重要，在分子水平上也與衰老有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature Chemistry》雜志。
這項(xiàng)研究的通訊作者、牛津大學(xué)教授Dame Carol Robinson指出：“這是第一次用質(zhì)譜法解開這個(gè)問題。我們研究過其他的膜蛋白，但沒有用這種方法來研究未知蛋白靶標(biāo)的脫靶結(jié)合。”
Robinson這樣談?wù)撨@項(xiàng)新技術(shù)的重要性：“使用大多數(shù)方法，我們通常很難看到膜蛋白結(jié)合，因?yàn)榇嬖谙礈靹┠z團(tuán)的問題。然而，我們通過使用一種方法，解決了這個(gè)問題，自從2008年以來，我們一直致力于這種方法，那就是，一旦膠團(tuán)在質(zhì)譜儀的氣相中時(shí)就激發(fā)它。”
研究人員最近描述了這種膜蛋白——人類整體膜金屬蛋白酶ZMPSTE24，它介導(dǎo)核纖層蛋白A的活性。由于以往的研究表明，HIV藥物會(huì)導(dǎo)致核纖層蛋白A積累到早衰癥患者中發(fā)現(xiàn)的類似水平，因此，Robinson的小組決定弄清，在HIV藥物發(fā)現(xiàn)的HIV蛋白酶抑制劑（PIs）和ZMPSTE24中之間，是否存在無意識(shí)的結(jié)合。
研究人員通過用一種模仿核纖層蛋白A底物的合成肽來孵育ZMPSTE24膠團(tuán)，首次證明了ZMSTE254和衰老之間的聯(lián)系。產(chǎn)生的質(zhì)譜表明兩種電荷態(tài)；其中一個(gè)ZMPSTE24蛋白和其他的合成肽可與ZMPSTE24結(jié)合。
接下來Robinson的團(tuán)隊(duì)使用質(zhì)譜分析和一種競爭性的藥物結(jié)合法證明，洛匹那韋、利托那韋和安普那韋可與ZMPSTE24結(jié)合。這種結(jié)合可阻斷核纖層蛋白A肽裂解，并使ZMPSTE24保持穩(wěn)定，從而改變了這種細(xì)胞衰老蛋白的功能。
現(xiàn)在，研究人員計(jì)劃用這種新技術(shù)，調(diào)查各種藥物的其他預(yù)期的和非預(yù)期的靶標(biāo)。Robinson認(rèn)為，該方法未來可應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)，因?yàn)樵S多藥物可能會(huì)影響意想不到的靶標(biāo)，她說：“雖然我們正在做分子研究，但我們認(rèn)為這將有下游的臨床用途。”
