將癌蛋白“大卸八塊”的抗癌策略
日期：2016-10-21 09:03:58
一些抗癌藥物試圖干擾p97蛋白復(fù)合體的功能，這種蛋白對(duì)于癌細(xì)胞的生存至關(guān)重要。最近，Helmholtz Association (MDC) Max Delbrück分子醫(yī)學(xué)中心的研究人員，找到了一種方法將p97蛋白復(fù)合物分解成其亞基，并在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了他們的結(jié)果。延伸閱讀：可關(guān)閉致癌蛋白的神奇探針；靶定癌蛋白STAT3的新方法。
許多蛋白質(zhì)是在所謂的蛋白質(zhì)復(fù)合物中組織起來，聯(lián)手完成某些任務(wù)。環(huán)形p97蛋白復(fù)合物是一種分子機(jī)器，它是由六個(gè)相同的亞基組裝而成，并參與細(xì)胞垃圾的處理和其他任務(wù)。癌細(xì)胞可產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì)，因此造成了大量的浪費(fèi)，這就是為什么p97是其生存的關(guān)鍵。
為此，干擾p97復(fù)合體的功能，可能是一種很有前途的新方法，可有針對(duì)性地殺死增殖的癌細(xì)胞。在這個(gè)項(xiàng)目中起主導(dǎo)作用的Anup Arumughan博士說：“這個(gè)想法是，如果我們阻斷這種蛋白，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)垃圾就不被清除，細(xì)胞就會(huì)被自己的垃圾阻塞并自殺。”幾個(gè)研究小組一直在努力嘗試用藥物選擇性地抑制p97，但效果有限。
在MDC研究組長Erich Wanker教授的實(shí)驗(yàn)室中，通過與Yvette Roske博士和Udo Heinemann教授以及與其他幾個(gè)MDC實(shí)驗(yàn)室合作，Arumughan發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，它不僅能抑制、而且能拆卸p97機(jī)器。
Arumughan在酵母細(xì)胞中使用“酵母雙雜交”方法來識(shí)別可能與p97混合的蛋白質(zhì)。由于這種類型的酵母實(shí)驗(yàn)往往是不可靠的，所以他將這一結(jié)果作為一系列新實(shí)驗(yàn)（利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物）的基礎(chǔ)。這種實(shí)驗(yàn)結(jié)合，讓他發(fā)現(xiàn)了一系列以不同親和力與p97相互作用的蛋白。
在試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫ASPL的蛋白質(zhì)，對(duì)p97表現(xiàn)出較高親和力。ASPL就像p97一樣，被證明是細(xì)胞廢物處理的一個(gè)組件。通過仔細(xì)檢查發(fā)現(xiàn)，原來ASPL可將P97分解為六個(gè)亞基，Arumughan說：“p97的六個(gè)亞基彼此具有極大的吸引力。我本來以為會(huì)非常困難或根本不可能破壞這種穩(wěn)定的蛋白復(fù)合物。”
為了更好地了解ASPL對(duì)P97的影響，Arumughan和他的同事們研究了結(jié)合伙伴的三維結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)的不是由六個(gè)亞基組成的一個(gè)圓形結(jié)構(gòu)，而是各有兩個(gè)p97和ASPL分子的四聚體復(fù)合物。
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Arumughan發(fā)現(xiàn)了ASPL的哪個(gè)部分可以擾亂P97六聚體。研究人員把ASPL蛋白減少了一部分——這部分也以類似的形式存在于許多其他蛋白質(zhì)。這個(gè)碎片，被稱為“UBX”，通常可識(shí)別和結(jié)合p97蛋白復(fù)合物。然而在ASPL中，UBX模塊不僅可對(duì)接p97，而且還能把它拆成亞基：“好像大自然選取了一個(gè)已知的結(jié)合基序，只是添加了兩個(gè)額外的武器，來完成工作。”Arumughan說，新發(fā)現(xiàn)的蛋白片段現(xiàn)在被稱為“擴(kuò)展的UBX”（eUBX）。
ASPL或其eUBX模塊不能用于癌癥治療。這些分子是如此之大，以至于它們不能從外部滲透到細(xì)胞內(nèi)。但是，現(xiàn)在可以更容易地找到更小的分子，以相似的方式對(duì)ASPL起作用。該研究組組長Erich Wanker說：“我們的研究結(jié)果可以幫助他人識(shí)別某種藥物，能夠以與ASPL同樣的方式破壞p97結(jié)構(gòu)。”但是研究人員首先要了解新發(fā)現(xiàn)的P97 / ASPL復(fù)合物能實(shí)現(xiàn)哪些細(xì)胞功能，因?yàn)檫@仍然是完全未知的。
