美國院士闡明抗血管生成療法耐藥機制

日期：2016-10-14 08:54:22

將化療和抗血管生成藥物聯合使用時，不可避免地會發展出耐藥性。最近，麻省總醫院（MGH）的研究人員發現了這種耐藥性背后的一種潛在機制。這項發表在《Science Translational Medicine》的研究報道稱，用抗血管生成藥物——如貝伐單抗(Avastin)治療轉移性結直腸癌，可顯著增加細胞外基質的幾個組成部分，并增加人類患者和小鼠模型肝內轉移瘤的硬度。

這項研究的共同資深作者、麻省總醫院放射腫瘤科腫瘤生物學實驗室的Dai Fukumura指出：“全身化療是轉移性結直腸癌治療的一個里程碑，抗血管生成藥物（如貝伐單抗）的引入延長了患者的生存期，盡管腫瘤最終繼續發展。了解腫瘤如何對治療產生耐藥性，可以幫助我們開發新的策略來克服這些耐藥機制。”

最初有研究認為，抗血管生成藥物可通過切斷腫瘤的血液供應，而改善癌癥治療。然而，本文共同通訊作者、美國三院院士Rakesh Jain曾經提出了一個假設：當給予合適的劑量時，這些藥物通過恢復腫瘤內的異常血管而起作用，從而提高了化療藥物的傳遞和放射治療的療效——這已經受到了許多研究的支持。

阻礙腫瘤內藥物傳遞的另一個因素是，擠壓血管關閉的壓縮力的積累。除了增殖的腫瘤細胞所施加的壓力之外，腫瘤細胞周圍的細胞外基質也產生了這些力量。最近的一些研究發現，抗血管生成治療所誘發的缺氧——氧供應的減少，可增加膠原蛋白（細胞外基質的一個主要組成部分）在原發性腫瘤中的表達。MGH研究小組著手調查是否有其他基質成分——特別是透明質酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治療的影響，是否它們會導致治療耐藥性。

該研究團隊首先研究了結直腸癌患者的肝轉移樣品，發現與未受影響的肝組織相比，HA在腫瘤中的表達增加，甚至在接受抗血管生成治療的病人的轉移瘤中表達更高。在轉移性結直腸癌的小鼠模型中，他們發現，抗血管生成治療可通過硬化組織，而增加肝轉移瘤內的壓縮力。在小鼠模型接受抗血管生成治療后，HA和sGAG的表達明顯升高。此外，抗血管生成治療似乎可導致抑制免疫細胞的大量涌入，會減少對腫瘤的任何免疫反應。

對來自小鼠模型的轉移性腫瘤組織分析顯示，抗血管生成治療后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出現了可測量的增加。在人肝星狀細胞（細胞外基質的主要來源）中誘導缺氧，致使HA的表達增加了四倍多。與僅僅聯合使用化療和抗血管生成劑相比，在其中一個小鼠模型中添加一種酶靶定HA用于抗血管生成治療，可使HA水平降低了百分之74，并延長了動物的存活率。

Fukumura也是哈佛醫學院放射腫瘤學副教授，他指出：“雖然已有研究提出了抗血管生成治療耐藥性的各種不同機制，但是我們的研究首次提出了細胞外基質和變化在腫瘤機械性能中的作用。除了首次顯示抗血管生成治療可改變腫瘤內的這些屬性之外，我們還發現，細胞外基質異常引起的缺氧，可吸引免疫抑制細胞，幫助腫瘤逃避免疫細胞的攻擊。”

作者指出，他們在動物模型中的研究結果，還需要在人類患者的對照臨床試驗中進行驗證。如果這些試驗獲得成功，“恢復”細胞外基質就可以改善多種癌癥治療的治療預后結果，因為這些腫瘤都有過量的異常細胞外基質。

在今年1月份，MGH的這個研究小組，發現了“糖尿病藥物二甲雙胍抑制胰腺癌進展”這種能力背后的一種新機制。他們在《PLOS ONE》雜志上發表的一項研究指出，二甲雙胍可降低最常見形式胰腺癌的炎癥和纖維化特征。他們在細胞和動物模型以及病人腫瘤樣本中的研究結果也表明，這種有益效果可能在超重和肥胖患者中最為普遍。

此外，他們還發現了肥胖促進腫瘤進展這種能力背后的一種新機制。這一研究結果發表在2016年2月9日的《Clinical Cancer Research》雜志上，發現“肥胖與一個稱為PlGF（胎盤生長因子）的因子的過量”之間存在一種關聯，并且PlGF與其受體VEGFR-1結合，后者是在腫瘤內的免疫細胞中表達，可促進腫瘤的發生。該研究小組在細胞和動物模型、以及患者腫瘤樣本中的研究結果表明，靶定PLGF / VEGFR-1通路，可能在肥胖患者中尤為有效。