一張圖揭示心血管病的分子罪魁禍首

日期：2016-10-12 08:48:21

從生理學家的觀點來看，有一個大的心臟并不是一種優點，反而可能是致命的。心臟擴大是擴張型心肌病（DCM）的一個標志，盡管這是一種最常見的遺傳性心肌疾病，醫生卻完全不知道為什么它會發生。但是現在，多倫多大學一項新的研究闡明了DCM的根本分子原因。這項研究結果發表在本周的《PNAS》雜志上，揭示了健康心臟和患病心臟之間在蛋白質生物化學上存在的廣泛差異。這加深了我們對于心臟生理學的理解，并為未來改善DCM診斷和治療，打開了大門。

這種疾病影響所有年齡階段的人，通常開始于青春期，折磨著五分之一的加拿大人，帶來了巨大的醫療保健、經濟和社會成本。當一個看上去正常的心臟開始不明原因地擴張或伸展，就會發生這種疾病。這個增大的心臟不能維持正常的抽動節奏和將血液輸送到身體周圍，這會導致心臟衰竭。雖然我們知道，DCM是源自于遺傳，但是其分子罪魁禍首仍然知之甚少。

在Andrew Emili和Anthony Gramolini教授的帶領下，研究人員繪制了導致DCM的心臟細胞中的蛋白信號通路變化。Emili是多倫多大學Donnelly細胞與生物分子研究中心成員，也是分子遺傳學教授，而Gramolini是Ted Rogers心臟研究中心成員、多倫多大學健康網絡的生理學副教授。

Emili和Gramolini團隊發揮其綜合優勢，深入分析心臟肌肉，并比較了在健康心臟和DCM心臟中活躍的蛋白質信號網絡的變化。蛋白質是基因的最終產物，它們負責細胞中的大部分工作，例如，在發育過程中的心臟生長是由成千上萬個不同蛋白質之間的復雜信號網絡控制的。它們的活性通常受磷酸化的調節。通過掃描蛋白質磷酸化的模式，他們能夠研究病變的心臟如何擴張，或抑制整個蛋白質信號通路，從而變得容易受到心臟衰竭的破壞。

Uros Kuzmanov博士作為Emili和Gramolini實驗室的博士后研究員帶領了該項目，他說：“我們決定測量心臟組織中的全部蛋白磷酸化，來了解DCM和正常心臟的信號通路之間有何差異。”在過去，還沒有這樣的研究在這樣的規模上做出嘗試。

作為人類疾病的替身，Kuzmanov用攜帶突變的小鼠——類似于一個病人，讓它們發展出DCM的跡象。為了更好地了解疾病是如何開始的，研究小組從年輕的成年健康小鼠和突變小鼠收集了心臟樣本——在它們的心臟肌肉剛開始擴張的時候，逐個進行分析。然后研究人員從心臟組織中去除這些蛋白質，將這些蛋白質送入一個質譜儀進行計數。

基于成千上萬的磷酸化蛋白的水平變化，研究人員發現了幾百個在DCM心臟中偏離方向的信號轉導通路。這是第一副全面的分子信號事件圖——包括那些在心力衰竭中出錯的意想不到的事件。

接下來，該團隊將在人體組織中進行類似的分析。如果，正如預期的那樣，他們可以在患者心臟中檢測到相同信號通路上發生了同樣強大的變化，那么這副人類圖譜就可以幫助科學家確定有前途的新藥物靶標或生物標志物，用于早期檢測。

Kuzmanov說：“我們希望能夠在不同的心臟病患者中檢測到不同信號通路的具體變化。我們的方法不限于DCM——它可以應用到所有的心臟病當中。”