Science、Cell等發表6項HIV重磅成果

日期：2016-09-14 11:31:41

2016年9月份，國際知名期刊《Cell》、《Science》、《Immunity》和《Cell Research》接連發表了六項艾滋病疫苗研究的突破性成果。其中，美國斯克里普斯研究所（TSRI）作為主要研究單位帶領了其中五項研究，作為共同研究單位參與了哈佛大學醫學院霍華德休斯研究所帶領的另一項研究。

HIV的疫苗開發是一個最難實現的目標，在三十多年的全球研究中并沒有開發出有效的疫苗。9月8日在《Science》雜志發表的研究中，美國斯克里普斯研究所（TSRI）和國際艾滋病疫苗倡議組織（IAVI），聯手英國的治療性抗體平臺公司Kymab，開發出了一種人類疫苗來對抗艾滋病病毒（HIV）。這一研究發表測試了一種方法，以開發有效的疫苗來對抗全球現有的HIV變種。這些結果表明，Kymouse——一只被修飾來模仿人體抗體反應的小鼠，是發現和測試可能疫苗的一個有效平臺，并提出了對候選疫苗進行測試的改進方法。

研究人員向kymouse品系體內注入一種納米粒子，是由一個小蛋白的60個拷貝組成，這個蛋白可模擬HIV，并被設計用于結合和刺激特定的前體細胞，以產生一類廣泛的中和抗體。他們預計，在每一個注射免疫的小鼠中，會發現只有一種這樣的前體細胞（在數以百萬計種這種的細胞當中）。該研究小組隨后觀察小鼠是否已經對這種注射產生了了抗體應答。因為復雜的抗原結構和合適抗體的稀缺性，提出了一個綜合性的挑戰，因此，可非常有效地對HIV的免疫原產生一種快速反應。相關閱讀：Science：HIV疫苗開發重大突破。

9月8日，在《Cell》上發表的三篇論文和《Immunity》上發表的一篇論文，介紹了HIV疫苗開發的重大突破。研究人員通過一種巧妙的方法，讓基因工程小鼠的免疫系統成功生產了能作用于多株HIV的PGT121抗體。人類免疫系統會產生多種抗體的前體，只有少數前體能發展為PGT121抗體。研究人員對PGT121抗體進行遺傳學分析，確定它們可能來自哪些前體。在此基礎上，Scripps研究所的William Schief領導團隊從HIV逆向制造了一系列病毒蛋白結構。這些蛋白將訓練抗體識別多種類型的天然HIV。

Schief說：“前體本身對病毒可能并沒有親和力。我們將HIV轉化為某種穩定的東西，來啟動整個過程。”Schief及其同事在Immunity發表文章描述了自己的工作。他們最終獲得了一系列免疫原，這些免疫原就像墊腳石那樣引導抗體的發展。

為了測試上述免疫原，Rockefeller洛克菲勒大學的Michel Nussenzweig領導團隊構建了模擬人類免疫系統的基因工程小鼠。這些動物不生產普通小鼠抗體，只生產能成為PGT121抗體的人類前體。他們將Schief等人開發的第一個免疫原用于小鼠模型，隨后測試小鼠血液看看有沒有抗體能對下一個免疫原起反應。Nussenzweig及其同事就這樣一步步“訓練”小鼠的免疫系統，最終獲得了人源廣譜中和性HIV抗體，就象HIV感染者體內的那樣。

另外，TSRI的研究人員與阿姆斯特丹大學、康奈爾大學的同事合作，又在《Cell Reports》發表一項新研究指出，在HIV的防御性糖盾牌上的“漏洞”，可能對于HIV疫苗的設計是很重要的。似乎有抗體可以靶定這些漏洞——它們分散在HIV的保護性糖盾牌上，現在的問題是：我們是否可以利用這些漏洞，來誘導保護性的抗體？

每一種病毒都有一個標記性結構，就像一個建筑物的結構。通過解析這些結構，科學家可以拼湊出一個藍圖，顯示出艾滋病毒的哪個部位容易受到阻斷感染的抗體的攻擊。在上世紀90年代，科學家發現，HIV在其保護性聚糖分子外殼上隨機分布著小孔。然而，到目前為止，科學家們還不確定是否有抗體能夠識別和靶定這些漏洞。

康奈爾大學和TSRI的研究人員此前曾設計了一種重要HIV蛋白的穩定版本，稱為包膜蛋白（Env）三聚體，來提示兔模型產生抗體對抗病毒。在這項新的研究中，研究人員想通過檢測抗體與病毒的結合部位，來揭示HIV的漏洞。

令研究人員吃驚的是，當他們檢查兔抗體時，他們發現三只兔子產生了靶向Env上同一漏洞的抗體?？磥砜贵w的確能靶定多糖盾牌中的漏洞。研究人員表示，這開辟了一個全新的概念。如果免疫系統靶定了這個漏洞——更喜歡Env上的其他弱點，也許這些漏洞對于候選疫苗設計將是特別重要的。通過分析成千上萬的HIV病毒株的基因序列，研究人員發現，89%的病毒株似乎在Env上有一個可靶向的漏洞。他們推測，未來研制的疫苗可能會促進免疫系統產生抗體來靶定這些漏洞。