Cell子刊：精準癌癥治療之合成致死

日期：2016-08-11 09:07:03

所謂合成致死（Synthetic lethality）是指兩個非致死基因同時失活導致細胞死亡的現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在特定基因失活，那么用藥物抑制它的合成致死搭檔，就可以特異性的殺死癌細胞，不危害健康細胞。這樣的策略有望實現(xiàn)更有效毒性更低的個性化癌癥治療，是抗癌藥物研究的一個新方向。

近幾十年來，人們對合成致死寄予了厚望，但它的潛力并未得到充分挖掘，近期來自加州大學圣地亞哥分校等處的一組研究人員采用了多物種方法，研發(fā)出來一種與癌癥治療有關(guān)的合成致死相互作用技術(shù)。這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上。

首先研究人員在酵母超過16萬個相互作用中進行篩選，這些相互作用包人腫瘤抑制基因 (tumor suppressor genes ，TSG) 直系同源基因與編碼靶向跨多個遺傳毒性環(huán)境的藥物基因之間的相互作用。根據(jù)這些信號，研究人員在HeLa 細胞中評估了上千個 TSG 藥物組合，從中找到了保守的合成致死相互作用網(wǎng)絡(luò)。

之后，研究人員又對這一網(wǎng)絡(luò)進行分析，發(fā)現(xiàn)了跨環(huán)境與共享基因功能的相互作用穩(wěn)定性，能提高人體癌細胞中可觀察到相互作用的幾率。利用這一方法，研究人員找到了未來優(yōu)先選擇的TSG 藥物組合方法，并在細胞，或患者生存等基礎(chǔ)上驗證了這些相互作用。

合成性致死方法可以靶向作用一系列細胞缺陷，包括DNA修復、細胞循環(huán)控制及代謝的改變，也可以用于靶向作用腫瘤細胞和其周圍正常細胞的相互作用。

此前Moffitt癌癥中心的研究人員曾利用合成性致死方法，對攜帶BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌病人進行治療，BRCA1在修復損傷DNA上扮演著重要角色，而攜帶BRCA1或BRCA2突變的女性往往患乳腺癌及卵巢癌的風險較高，因為其機體細胞不能進行適當?shù)?/span>DNA修復。這就表明BCRA突變的乳腺癌細胞或許對于靶向作用DNA的藥物相當敏感，實驗室研究結(jié)果顯示，靶向作用另外一種DNA修復蛋白PARP的制劑可以有效殺滅BCRA突變的癌細胞，目前有一些PARP抑制劑正在臨床上針對乳腺癌病人進行試驗，而且早期實驗結(jié)果很好。

合成致死研究除了有助于個性化癌癥治療，也可以幫助人們挖掘其他疾病藥物的抗癌潛力。例如Tel Aviv大學的研究人員開發(fā)了一個鑒定合成致死相互作用的新算法。他們通過分析癌癥臨床樣本的遺傳學和分子數(shù)據(jù)（拷貝數(shù)、DNA測序、基因表達、shRNA等），全面鑒定了癌細胞中的合成致死基因，生成了癌癥合成致死的核心網(wǎng)絡(luò)。研究顯示，這樣的網(wǎng)絡(luò)能夠預測基因的重要性、細胞對藥物應(yīng)答以及患者的預后情況。