情緒調節空間學習研究獲進展

日期：2016-08-09 09:03:33

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（以下簡稱腦卓越中心）的中科院深圳先進技術研究院、中科院武漢物理與數學研究所與華中科技大學同濟醫學院合作，經過幾年的聯合攻關，發現了一條情緒影響空間學習記憶的神經通路，憑借高時空精準的光遺傳技術的獨特優勢，證實該通路可以由正性或負性情緒相應地雙向調節動物空間學習能力。日前，該成果發表在國際學術期刊《自然-通訊》上。

各種來源的壓力與應激是物種在其進化過程中所必須面對的，也是人類在日常工作生活中不可回避的。人們都希望遠離壓力，遠離各種不愿意接受的現實，但是想要生存或者有所進步，就必須勇敢面對一些“逆境”，而用來衡量一個人面對逆境時處理問題能力高低的特質，人們也稱為逆境商（Adversity Quotient）。積極的心態和情緒能激發個體的創造力、適應能力和自信心等，從而使個體即使在逆境中也保持了前行的動力；相反，悲觀心態和情緒使人們對未來目標產生負面預測，降低自我的行動力，容易沮喪甚至放棄，嚴重時還會出現“抑郁”樣的情緒。然而，人們對這些現象相關的神經環路和作用機制，尤其是針對精細到神經環路或細胞水平的證據尚不清楚。

來自華中科技大學同濟醫學院的王建枝團隊在這項研究中率先建立了壓力狀態下仍抱有希望情緒的動物模型（learned hopefulness，LHF）。研究人員采用足底電擊的方式給予小鼠惡性刺激，同時把一個絕緣平臺安置在電擊場景內。通過反復引導和訓練，小鼠能主動尋找并攀爬至平臺之上，以成功躲避足底電擊；相反地，如若移除了平臺，重復的不可逃避的足底電擊會顯著導致小鼠絕望的情緒反應，以此建立絕望情緒動物模型（learned helplessness，LHL）；而對照組動物放入同樣場景，但不給任何電刺激。接下來，實驗人員使用了兩種行為學范式——莫里斯水迷宮和巴恩斯迷宮來檢測以上三組動物在空間學習能力上的差異。該團隊意外發現：相較于對照組，“希望”小鼠能更快地找到逃生場所，這個過程足足縮短了約三分之二，而“絕望”小鼠則相反，成功找到避難所的時間幾乎加倍。這些數據顯示：“希望”情緒可以有效促進，而“絕望”情緒明顯損傷小鼠的空間學習及記憶能力。

深圳先進院王立平團隊和武漢物數所徐富強團隊針對動物大腦內部的神經環路工作機制展開研究。團隊利用各自技術優勢，交叉互補，在結構和功能上解析出這條神經環路。首先，他們運用獨特的嗜神經病毒環路示蹤技術證實了結構上存在著從大腦中負責情緒的杏仁核亞核團到負責記憶的海馬區亞核團的單突觸聯系；具體地，逆向示蹤研究顯示更多的纖維聯系主要是從基底外側杏仁核后部（BLP）的錐體神經元發出投射到腹側海馬CA1區（vCA1）。接著，與王建枝團隊一起，充分利用王立平團隊開放的光遺傳技術研發平臺，結合光遺傳技術和多通道同步光刺激與電記錄技術，向BLP的興奮性神經元內注入一個光依賴的發動機——光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin2, ChR2），當用藍光照射這些細胞時，它們被興奮，將神經電沖動向下傳遞并在突觸連接處釋放出興奮性的神經遞質——谷氨酸，后者與下游vCA1神經元上的相關受體結合而興奮細胞，表現為電極記錄到的神經元放電率上升。結合行為學分析，該研究團隊進一步證實了BLP-vCA1谷氨酸能使興奮性神經環路雙向改變，并且與“希望/絕望情緒”反向調控空間認知功能存在因果關系：利用光遺傳技術選擇性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路，“希望”情緒的正性促進作用被“掐滅”。而對應地，激活該通路讓動物“重拾信心”，修復了“絕望”小鼠空間學習能力缺陷。即BLP-vCA1興奮性神經環路介導了“希望”和“絕望”對空間認知功能的雙向調控作用。不進行訓練的正常組小鼠，僅僅是光遺傳刺激反復激活這條通路就能提高其空間學習能力。

研究團隊還發現接受“希望”訓練的小鼠的腹側海馬神經元變得更加復雜。如果將神經元比作一棵大樹，神經突就是大樹的樹枝，而樹突棘則是樹枝上的葉片，“希望”小鼠vCA1神經元的神經突分枝數量、樹突棘的生成和成熟度顯著高于對照組，這些大樹遠比其他兩組茂盛，而“絕望大樹”反而有些枯萎，葉片凋零。同時，分子生物學檢測結果發現“希望”小鼠vCA1神經元突觸后膜上AMPA受體數目明顯增多，而后者作為一種離子型谷氨酸受體，介導中樞神經系統快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態表達與長時程增強、長時程抑制的誘發和維持有關，參與調節學習記憶活動。一般認為長時程增強（記憶產生的基礎）伴隨AMPA受體上膜數量增加。而在絕望組動物中，這些指標是下降的。也就是說，“希望”和“絕望”訓練過程中產生的正性或負性情緒確實改變了腹側海馬的神經網絡的復雜性，大腦的網絡連接是復雜又動態變化的，前者的改變可能影響整個海馬甚至其他與其關聯的與空間定位學習相關的腦區，比如內嗅皮層，因此導致了動物空間學習能力相應的變化。

此特定大腦功能結構和功能圖譜的精準解析，不僅為更加細致地研究“逆境商”與其他大腦認知功能的相互作用提供新的研究思路，還將為進一步認識與空間學習能力和海馬依賴的短時記憶缺陷有關的大腦退行性疾病提供新的神經環路機制和潛在的干預靶點。

王立平和王建枝為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然基金委和中科院戰略先導專項的資助。

運用光遺傳學技術在離體腦片和活體動物兩個層次來解析和調控BLP-vCA1神經通路。當激活這條通路時，可以顯著增強腹側海馬CA1區神經元放電，并模擬希望學習，引起一系列神經可塑性變化，從而增強動物的空間學習能力。