新英格蘭醫學：逆轉細胞衰老的天然激素

日期：2016-07-27 09:00:20

端粒酶，一種自然存在于人體中的酶，是已知最接近“細胞長生不老藥”的物質。在最近的一項研究中，巴西和美國的研究人員證實性激素可以刺激這種酶的生成。

他們在罹患與端粒酶編碼基因突變相關的一些遺傳疾病，如再生障礙性貧血和肺纖維化患者中測試了這一策略。作者們說，這些結果表明這種方法可以對抗端粒酶缺陷造成的機體損傷。

圣保羅大學Rodrigo Calado教授說：“端粒進行性縮短是與衰老相關的一個過程，這一位于染色體末端的DNA保護結構就像鞋帶上的塑料頭。細胞每分裂一次，它的端粒都會縮短。最終細胞無法再進行復制，就會死亡或衰老。然而，端粒酶可以維持端粒的長度不變，甚至在細胞分裂后。”

他補充說，事實上，端粒長度是細胞“年齡”的一個實驗室測量指標。一些細胞通過利用端粒酶添加DNA序列來延長端粒避免衰老，由此維持了它們增殖及“保持年輕”的能力。

在胚胎中，組織仍處于形成階段時，幾乎每一個細胞都表達端粒酶。在這一時期之后，只有不斷分裂，可以分化為各種特化細胞的細胞，如造血干細胞可以繼續產生端粒。

Calado說：“再生障礙性貧血是一種由端粒酶缺陷引起的疾病。骨髓干細胞過早衰老，無法生成足夠數量的紅細胞、白細胞和血小板，使得患者依賴于輸血，且更易于受到感染。”

在2009年，Calado和合作者在《Blood》雜志上發表了一篇文章證實，在人體內雄激素被轉變為雌激素，結合端粒酶基因啟動子區域的雌激素受體，由此刺激了細胞中的端粒酶表達。

“我們剛剛發布的這項研究旨在弄清楚，我們在實驗室中觀察到的效應是否也發生于人體中，而研究結果表明確實如此，”Calado說。

他解釋說，沒有采用雌激素，研究人員用雄激素治療了患者，這因為長期以來雄激素都被用作為是先天性貧血的一種治療藥物，其刺激提高了血紅蛋白的量，而雌激素無法做到這一點。

在2年的時間里，研究人員用一種合成的雄激素：達那唑（danazol）治療了因端粒酶基因突變罹患再生障礙性貧血的27名患者。

Calado說：“在健康成人中，端粒的平均長度為7,000-9,000個堿基對。正常人每年會喪失50-60個堿基對，而端粒酶缺陷患者每年會喪失100-300個堿基對。在接受達那唑的患者中，兩年內端粒長度平均延長了386個堿基對。”

此外，血紅蛋白量平均從9 g/dL增加到11 g/dL。非貧血個體正常的血紅蛋白量為12-16 g/dL，在這些受試者中觀察到的血紅蛋白增高足以讓他們擺脫輸血依賴。

“在執行這一研究方案的過程，中斷藥物，我們觀察到了所有計數下降。幾位患者以較小的劑量繼續服用這一藥物，各自調整至將副作用最小化。”Calado說。

在當前圣保羅大學的一項新研究方案中，研究人員正在采用一種可注射的雄激素nandrolone測試相同的方法。

盡管這項研究的結果表明可以采用一些藥物逆轉衰老的一個生物驅動因子，但目前尚不清楚治療的利益是否將超越在健康人中的風險，尤其是這種治療涉及使用性激素。

一些群體，例如接受化療或放療的患者，未來或許可以從刺激端粒酶的藥物中受益。

2016年6月，西班牙的研究人員成功地制備了具有超長端粒和分子衰老減慢的小鼠，從而避免了迄今為止一直使用的標準方法：遺傳操縱。發表在《Nature Communications》雜志的這種新技術是基于表觀遺傳變異，避免了科學家為了延遲分子衰老而對基因進行的操縱。該研究也強調了這項新策略對于“生成具有長端粒的胚胎干細胞和iPS細胞，以用于再生醫學”的重要性。

自從1984年發現端粒酶以來，鑒別延長或縮短這一染色體末端保護帽的其他生物分子的研究工作一直在緩慢地進行著。2015年，來自約翰霍普金斯大學的研究人員揭示出了一種酶對于維持端粒長度起至關重要的作用。研究人員表示，他們采用的發現該酶的新方法應該會加速發現其他決定端粒長度的蛋白和過程。研究結果發布在11月24日的《Cell Reports》雜志上。

端粒酶在衰老和大多數癌癥中都起著重要的作用，但直到現在都無法清楚地看到端粒酶結構的許多方面。來自加州大學洛杉磯分校和伯克利分校的科學家，以比以往更高的分辨率生成了端粒酶的圖像，提供了有關該酶的一些重要新認識。他們的研究結果發表在2015年10月15日的Science雜志上，有可能最終將人們帶入新方向治療癌癥及預防早衰。