PLOS解開性別決定的秘密
日期：2016-07-19 09:18:12
男性有XY染色體，女性有XX染色體，如果沒有一種方法可讓兩條性染色體的基因表達均等，那么就不可能會有性別的發展。性別如何是演變成今天這樣的？科學家們一直在探索其中的許多細節，但是最近，在果蠅和其他昆蟲模式生物中的一項研究表明，一個特別重要的秘密可能很簡單：GAGAGA…。相關研究結果發表在7月14日的《PLOS Genetics》雜志。
這項研究表明，只有兩個DNA核苷酸的重復序列，對于“最近發現的一個稱為CLAMP的蛋白質是如何與X染色體結合”是至關重要的。CLAMP蛋白可確保新孕育的果蠅雄性實現X染色體基因的雙表達。其他種類的動物有時會使兩性之間的基因表達有所不同，但這種X染色體的“劑量補償”發生在整個動物界。
本研究資深作者、布朗大學分子生物學、細胞生物學和生物化學助理教授Erica Larschan指出：“這個過程可能在不同的物種之間是獨立演變的，這就是為什么一段非常簡單的二核苷酸重復序列（或核苷酸）（像GAGAGA…），對于曾經一直演變的劑量補償是如此重要。”
Larschan說：“我認為二核苷酸的這種擴增是一種非常有吸引力的機制，因為它可能簡單地發生，然后在進化的時候會發生選擇。”
GAGA
2013年，Larschan實驗室在果蠅中發現了CLAMP，并發現這個蛋白可將雄性特異性致命蛋白（MSL）與X染色體聯系在一起。該研究小組仍然不清楚，CLAMP如何特異性地識別X染色體，并鎖定在基因需要表達的所有地方。
在進一步的實驗中， Larschan、本文第一作者Guray Kuzu和Emily Kaye，以及其他研究成員表明，CLAMP與GA重復序列有特別強的親和力，而與其他染色體相比，X染色體比上有兩倍多的長GA重復。他們觀察到，隨著GA重復的增加，CLAMP結合變得更強。他們發現，在劑量補償可能啟動的位點，這些GA重復的密度增加。
此外，他們認為，不僅在果蠅中是這樣，而且在其他種類的蒼蠅和蚊子中也是如此。作者寫道：“因此，我們支持一種機制，在進化過程中，簡單重復序列的擴增通過這種機制，增加了CLAMP在 X染色體上的富集，這會驅動劑量補償的X特異性。”
性別進化
本研究的意義在于，這似乎在進化過程中發生了多次：X染色體呈現長但卻簡單的DNA序列，對于CLAMP和不同版本MSL鎖定并加倍基因表達是必要的。這一過程使雄性生存成為可能，從而為不同性別的存在鋪平了道路。
Larschan說，CLAMP已經進化到在X染色體呈現所有GAGA序列之前執行其它功能。CLAMP在昆蟲當中是廣泛保守的，自然界到處都有這種具有GA二核苷酸結合性能的相似蛋白質。
然而我們不太清楚的是，GA序列如何一直找到自己的方式進入X染色體。盡管有一些它可以很容易發生的機制。Larschan說，有一種可能性是，隨著DNA聚合酶組裝成一條新的DNA鏈，它可能會陷入千篇一律的數次序列重復。這樣的錯誤并不少見——雖然他們并不總是導致性別的出現。
其他的動物呢？人類呢？
這個過程似乎不僅僅在昆蟲中起作用。Larschan說，有證據表明，它可能也發生在秀麗隱桿線蟲中。她正在跟蹤的一個關鍵問題是，哺乳動物如何完成劑量補償。直到最近，科學家們認為，哺乳動物通過簡單的沉默一條雌性X來滿足雄性——而不是增加雄性的X來滿足雌性，來實現性別平等。來自其他實驗室的新的證據表明，這兩者是真的：一條雌性X染色體被沉默，但雄性X和其他雌性X的表達都增加。同時，其他實驗室已經表明，哺乳動物的X染色體也有很多的GA重復。
因此，在這項新的研究中，Larschan試圖確定，在人類中是否也有一種蛋白，發揮果蠅CLAMP相同的作用。該方法是采取候選的人類蛋白，并將它們設計成果蠅蛋白，以探究它們是否能像CLAMP發揮相同功能。
如果是這樣的話，這將表明，雄性和雌性的存在取決于一個類似的過程。人類的性別，似乎也依賴于GAGAGAGAGA。
2014年5月，明尼蘇達大學的科學家們發現，哺乳動物的性別決定并非是一勞永逸的，需要關鍵蛋白進行終生維護。這項新研究通過小鼠模型向人們展示，特異性的轉錄因子一直維持著性別決定，防止一種性別的細胞被重編程為另一種性別。這一發現于Cell旗下的Developmental Cell雜志上。
男人和女人有許多明顯不同的地方，以往認為所有這些不同背后的本質原因隱藏在我們的第23對染色體——X和Y染色體中，過去的絕大部分研究都集中在這兩個基因是怎樣編碼蛋白質從而決定性別的。最近，美國冷泉港實驗室（CSHL）科學家發現，還有一種非常小的亞基因單位能編碼一種短RNA分子（miRNAs），在區別兩種性別方面也發揮著關鍵作用。
