Nature發布miRNA重要研究發現

日期：2016-07-11 09:17:49

神經母細胞瘤（neuroblastoma）是嬰幼兒最常見的癌癥類型。盡管神經母細胞瘤的治療已取得了一些重大進展，晚期病例往往致命，存活下來的兒童常常面對著與治療相關的終身身體與智力挑戰。由Dana-Farber/波士頓兒童中心和血液疾病中心的研究人員領導的一項研究發現，一種叫做let-7的microRNA在抑制神經母細胞瘤中起重要作用，應該將精力集中放在尋找一種替代化療的靶向性、非毒性療法上。

論文的第一作者、波士頓兒童醫院小兒血液學/腫瘤學部George Q. Daley實驗室的John Powers博士說，發表在7月6日《自然》（Nature）雜志上的這項研究，統一了幾個有關神經母細胞瘤的理論，對于其他喪失let-7的實體瘤，例如腎母細胞瘤（Wilms瘤）、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌也具有重要意義。

let-7 microRNAs家族已知參與了干細胞分化和腫瘤抑制。近期有研究表明抑制let-7的一種蛋白LIN28B參與了神經母細胞瘤。然而通過研究神經母細胞瘤細胞及分析患者數據，這項新研究發現LIN28B只是與let-7抑制相關的幾種癌機制之一。

Powers說：“我們證實抑制let-7對于這一疾病的發展至關重要。因此，神經母細胞瘤利用了至少三條不同的途徑來消除let-7，這一事實至關重要。”

Powers和同事們首先證實癌基因MYCN擴增生成了數千拷貝的mRNA，使得神經母細胞瘤能夠隔絕let-7， let-7不再發揮功能。

Powers說：“在25%的病例中孩子體內發生了MYCN擴增事件，他們有著最差的預后。神經母細胞瘤研究一直有一個大問題，‘為什么你需要如此多的MYCN mRNA?’。我們發現，MYCN以如此高的水平表達，以致它能夠海綿般吸收功能性的let-7。”

其次，研究人員證實11q和3p區域內的染色體缺失與神經母細胞瘤有關聯，這些區域是許多let-7I家族成員的所在位點，let-7遺傳丟失還伴隨著不良預后。

Powers說：“在神經母細胞瘤中let-7遺傳丟失未引起廣泛的重視。人們知道染色體丟失，并且在尋找一種腫瘤抑制子，但他們只查看了蛋白質編碼基因，而沒有關注microRNAs。”

有趣地是，來自202名神經母細胞瘤患者的數據顯示，let-7染色體丟失很少發生在MYCN基因擴增的患者中。這兩種抑制let-7的促癌事件幾乎相互排斥，意味著大多數神經母細胞瘤與其中的一種或另一種機制相關。

Powers說：“從癌癥的視角，你必須處理let-7。如果MYCN不擴增，腫瘤只能在遺傳上丟失它。在任一種情況下，let-7均受到抑制。”

同樣，如果通過染色體丟失來除去了let-7，MYCN擴增對于癌癥擴散就變得不必要。“一旦腫瘤在遺傳上破壞了let-7，它就無需再擴增MYCN，因為它不需要海綿吸收let-7，”Powers說。

Powers認為，一些重點恢復let-7的策略可為神經母細胞瘤和其他丟失let-7的癌癥提供一種低毒的新療法。如果可以解決藥物遞送這一挑戰，Let-7自身可能有潛力成為一種藥物。

如果在更大數量的患者樣本中得到重復，這些研究發現還有可能幫助建立神經母細胞瘤的遺傳分型，基于LIN28B水平、let-7遺傳丟失和MYCN基因擴增來預測疾病的嚴重程度，或許可以指導一種精準療法。

Powers還希望應用這些研究發現來構建出更好的小鼠神經母細胞瘤模型。當前的模型不能對let-7做出解釋。

遠古的let-7 miRNAs家族成為了近年來研究最為廣泛的miRNA家族之一。研究證實，同源RNA結合蛋白Lin28A和Lin28B可動態調控let-7的表達。來自波士頓兒童醫院和哈佛大學醫學院的研究人員，揭示了在Lin28介導的let-7選擇性調控中起關鍵作用的一種核酸酶，相關論文發表在2015年的Nature雜志上。

迄今為止描述的Lin28A所有生理功能都被歸因至Lin28A對let-7 miRNA生物合成的抑制或是調節了mRNA的翻譯效率。來自約翰霍普金斯大學醫學院、埃默里大學醫學院的研究人員揭示出了Lin28A一種驚人的新作用，證實Lin28A結合活化啟動子，并招募Tet1調控了基因表達。這一研究發現發布在2015年12月17日的Molecular cell雜志上。

在腫瘤中，let-7具有抑制細胞增殖、促進細胞分化和凋亡等多種生物學功能。同時在不同的人腫瘤組織和細胞中，let-7表達的下調伴隨其靶基因的表達變化，表明let-7與腫瘤呈高度相關性，是一個抑癌基因。Lin28/let-7通路不僅參與了干細胞的功能，且let-7和LIN28以及二者組成的雙重負反饋調控通路的異常也與許多人類惡性腫瘤的發生存在密切關聯。來自中國科技大學的研究人員證實，Lin28/let-7信號軸通過PDK1調控了有氧糖酵解和癌癥發展。研究論文發表在2015年10月10日的Nature Communications雜志上。