突變在癌轉移中起了什么作用？

日期：2016-07-08 09:55:15

大約有95%的癌癥死亡是由轉移引起的。因此，許多癌癥研究人員專注于尋找新的方法，來阻止或殺死轉移性癌細胞的生長。最近在《Nature Genetics》發表的一項研究，專注于使用新一代測序工具查明癌癥是如何轉移的，特別針對子宮內膜癌。研究人員對98份腫瘤活組織切片進行了全外顯子組測序，并分析了癌癥基因組圖譜(TCGA)數據，來識別原發腫瘤中經常發生的新突變。

該論文第一作者、哈佛大學-MIT健康科學和技術項目的博士生William Gibson解釋說：“我們通常很難獲得成對出現的原發性和轉移性腫瘤樣品，在一群病人中，你可以同時獲得子宮內膜癌患者的原發性和轉移性腫瘤組織，因為這些患者在手術過程中被同時切除了原發腫瘤和腹部轉移瘤。對子宮內膜癌進行深入研究尤其重要，因為它是婦科癌癥死亡率第二大最常見的原因。”因此Gibson和他的同事們專注于研究子宮內膜癌。

突變譜系圖

每當癌細胞獲得一個新的突變，它就會將這個突變傳給所有的后代。通過尋找每個轉移瘤中的突變集合，研究人員可以創建一個譜系圖，來描述癌癥的進化歷史。他們發現，大部分轉移瘤來自于原發性腫瘤的一個建立者亞群。當研究人員分析了描述每個腫瘤歷史的譜系圖之后，他們發現，轉移瘤顯著傾向于譜系樹的一個分支。

研究人員指出，這一事實本身沒有告訴整個故事。可能是這些細胞獲得了一些特殊的新功能，可讓它們反復離開原發腫瘤以建立轉移性集群。或者可能是，一旦癌細胞已經開始轉移，那么它們就更容易轉移。

轉移導致轉移

在這個模型中，轉移本身會導致其他轉移。研究人員在研究中無法區分這些可能性。然而, Gibson說：“不管怎樣，我們現在知道這些轉移瘤中的癌細胞并不僅僅在那里，因為它們是幸運的。我們希望，能在其他類型的腫瘤中復制這些結果。”

Gibson和他的同事們了解到，一些新的驅動基因在子宮內膜癌中是突變的。Gibson說：“通過改變我們檢測腫瘤中突變的方式，我們可以發現某些反復出現的基因突變。最頻繁突變的一個基因——NRIP1，參與雌激素受體通路，我們能夠用激素療法靶定這個通路。目前還不清楚的是， NRIP1突變是否將揭示一個治療弱點。”

該研究團隊認為，這項研究從兩個方面影響治療：

首先，該研究小組發現，某些共同的驅動基因突變實際上發生在癌癥進化后期。通過對來自同一患者的多個切片進行測序，他們能夠評估是否驅動基因的突變可在所有活檢中被檢測到。對于某些基因來說，如表觀遺傳修飾基因ARID1A，經常只在一些活檢中突變。Gibson說：“這告訴我們，在癌癥形成之前，這些突變就發生了，從而讓我們有理由相信，不是所有的癌細胞依賴于這種基因改變才能生存。因此，旨在靶定ARID1A變化的療法，可能高于預期的速度，因此會失敗。我們開始看到，哪些突變有助于啟動腫瘤，哪些突變可幫助腫瘤進展。”

第二，這項新的研究表明，在大多數轉移瘤中，不太可能有任何轉移特異性的驅動基因經常發生突變。以前有科學家希望，轉移可能需要獲得一些特定的屬性，才能讓它們執行轉移相關的一系列復雜步驟。

Gibson說：“如果是這樣的話，我們有可能設計藥物，阻止這些屬性并防止轉移。我們找不到任何轉移特異性驅動基因的證據，我們認為，在大多數的子宮內膜癌轉移中，不太可能永遠找不到這樣的基因。最終，這些結果告訴我們，為了治療轉移，我們最好的策略是重新關注所有腫瘤細胞共有的遺傳特性。”

科學家們已經發現了與癌癥發生進展有關的幾十種基因突變，但是癌癥轉移好像并沒有受到基因組不同變化的調控。今年2月份，來自法國國家健康和醫學研究院(INSERM) 的研究人員完成了數百名大腸癌患者的分析，發現了這種“驅動”突變的模式介于原發性腫瘤與轉移性腫瘤之間。

而早在2012年8月，我國科學家利用先進DNA測序技術對乙肝病毒感染相關的肝癌原發灶和侵犯肝臟門靜脈的轉移灶的全部基因組外顯子進行了比對分析，發現腫瘤細胞存在347個突變基因，平均每個腫瘤樣本有30～40個基因突變，其中大多數基因突變是第一次在肝癌樣本中發現，并且在原發灶和轉移灶中同時出現。