同一團隊連發3篇HIV重要成果
日期：2016-06-30 09:23:22
想抓罪犯嗎？在報紙或電視新聞中顯示他的面部照片。想要阻止艾滋病毒感染嗎？讓免疫系統識別并攻擊病毒的結構“信號”。
美國斯克里普斯研究所（TSRI）的一個研究小組就通過這種方法來設計艾滋病疫苗。這種策略取決于找到新的方法來穩定稱為HIV - 1表面抗原的蛋白質，并設計HIV樣的粒子，來促使身體對抗真正的病毒。
現在，以該研究小組為首的兩項新研究加快了這些工作。第一項研究描述了一種策略，來穩定一個重要的HIV結構，并可能制備HIV類用于大規模的疫苗生產。第二項研究使用這一新的見解，設計了新的納米顆粒作為候選疫苗。
這兩項研究成果發表在6月28日的Nature子刊《Nature Communications》。本文通訊作者、TSRI生物學家Jiang Zhu說：“從工程和設計方面來說，這都是一項很大的成就。”
穩定艾滋病毒
在第一項研究中，Zhu和研究員Leo Kong (第一作者，現在在美國國立衛生研究院)，基于先前Ward和Wilson實驗室的結構性研究，來調查一個稱為“亞穩度”的特征。亞穩度描述的是艾滋病毒包膜糖蛋白(Env)三聚物的緊張態，此時它就像一個負載彈簧，發生了戲劇性的變化，可使病毒進入細胞。
對于想明確這一病毒靶標、并探究“人類免疫系統面臨著什么”的科學家們來說，亞穩度帶來了一個問題。亞穩度也阻礙著天然免疫力和疫苗生產。對于這兩種情況中的適應性免疫系統來說，它需要識別一個病毒蛋白的功能性、穩定版本——一副“面部照片”，這樣它就可以產生抗體并攻擊碰到的真實病毒。
不幸的是，由于病毒的亞穩定性（或容易變形），我們難以構建HIV蛋白的結構用于疫苗的設計。TSRI的Ward和Wilson小組之前確定了其他Env的低溫電子顯微鏡和x射線結構；然而，當前的方法可穩定一個HIV病毒株中的Env，不一定能穩定另外一個HIV病毒株的Env，因此，我們很難設計一個Env蛋白庫，幫助找到能夠對抗多種HIV類型的“廣泛中和性抗體”。
為了促進疫苗的設計工作，TSRI研究人員想要查找亞穩定性的根本原因,，Jiang和Kong假設，改變Env的一個關鍵區域，會改善其整體性能。他們猜測，Env上稱為HR1的區域可能與亞穩態有關。
Kong說：“HR1上基本上類似于一個高度彎曲的樹枝，準備好在春天回直。HR1區域中的這個小彎曲可能是亞穩態的‘零地帶’。在大多數發表的Env結構中，當這一區域發生突變或以原生形式松散包裝時，會出現無序結構。根據這些觀察結果，重新布局HR1彎曲可以極大地穩定Env，似乎是合理的。”
實際上，當科學家們調整艾滋病毒的基因序列時，他們能夠縮短HR1區域，從而防止其轉換，并使其余的結構保持穩定。Zhu說：“我們弄清了‘為什么HIV是亞穩態的’一個根本原因。”
然后研究人員表明，他們穩定的Env三聚物，也幾乎完全模仿真正HIV三聚物的結構，從而表明它們在疫苗中可能是有用的。既然重新布局HR1應該能阻止Env經歷到感染細胞的必要更改，那么穩定策略還可能帶來蛋白質或DNA為基礎的疫苗。此外，修改后的三聚物也有可能以很高的量和純度進行生產，這是工業規模的疫苗生產中的一個重要注意事項。
最后，因為許多病毒包含亞穩態的Env蛋白質——具有HR1樣區域，TSRI開發的這種工程方法可能適用于設計對抗其它病毒性病原體的疫苗，如流感和埃博拉病毒。
新的候選疫苗
在第二篇論文中，研究人員探討了可以模擬HIV的納米粒子設計。
在疫苗設計中粒子并不陌生。它們為對抗人類乳頭瘤病毒(HPV)、乙肝和戊型肝炎的成功疫苗提供了支柱。
這些納米顆粒被稱為病毒樣顆粒(VLPs)，是自然界發現的其他蛋白質的空心殼。科學家們發現，他們可以將病毒蛋白添加到殼的外面，從而制備一個假的病毒。然后，“騙子”能夠刺激機體產生抗體，用于對真正病毒的長期防護。
但是隨著Zhu及其同事們專注于制備HIV樣的VLPs，Env三聚物再一次提出了一個挑戰。三聚體是由三個亞基組成，它們集合形成了一個皇冠的形狀。皇冠的頂部是三個亞基聚合的地方。科學家們發現，當一種疫苗只包含三聚物的一部分時，免疫系統不能產生廣泛中和抗體。免疫系統需要看到完整的HIV蛋白質——也稱為抗原，它們刺激免疫系統產生抗體。
為了構建一個人造病毒，在新的研究中，研究人員向納米顆粒中添加了HIV三聚體，它們將自己的亞基鎖定在一起成為三個集群。當這三個亞基聚集在一起時，研究人員猜測，它們可以把HIV抗原集合在一起形成一個三聚物。
本文共同第一作者Linling He說：“我們的想法是將一個三聚體的HIV- 1抗原與納米顆粒亞基‘融合’在一起，所以當亞基“自組裝”時，它們將三個附加的HIV - 1抗原聚合在一起。”
這是幾何學和工程學的一個壯舉。Zhu說：“將HIV Env正確地放在納米顆粒上，同時保持其自然的三聚物形式，這真的很具有挑戰性，而是我們做到了。現在，Env的多個副本顯示在納米顆粒表面，就像一個真正的病毒所做的那樣。”
然后，該研究團隊測試了不同的納米粒子和三聚物版本，以找到最佳的組合。六個設計在實驗室檢測中表現良好，現在等待試驗動物模型。
Wilson說：“我們仍在努力尋找新的候選疫苗，以在人體中引起保護性反應。未來的挑戰是，了解如何使用這些新的候選疫苗，來誘導一種保護性的、廣泛的中和抗體反應，并開發適當的方案引發這個響應。”
在今年4月份，TSRI的這個研究小組與中國疾病預防控制中心的科學家合作，在《Immunity》雜志描述了在一類有效對抗HIV的強大免疫分子中發現的一種前所未見的未成熟（“青少年”）抗體。
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