Cell驚人發(fā)現(xiàn)：帕金森病是免疫疾病？
日期：2016-06-29 09:00:49
由蒙特利爾大學(xué)的Michel Desjardins博士，及麥吉爾大學(xué)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所和醫(yī)院的Heidi McBride博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與帕金森病(PD)相關(guān)的基因是免疫系統(tǒng)的重要調(diào)控因子，提供了直接的證據(jù)表明帕金森病與自身免疫疾病的聯(lián)系。研究論文發(fā)布在6月23日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
利用細(xì)胞和小鼠模型，研究小組證實(shí)兩種基因生成的蛋白質(zhì)PINK1和Parkin，是阻止免疫系統(tǒng)檢測(cè)及攻擊細(xì)胞的必要條件。
當(dāng)PINK1和Parkin功能失常時(shí)，如同部分帕金森病患者的情況一樣，細(xì)胞會(huì)在它們的表面顯示出蛋白質(zhì)的一些小零件：源自線粒體的抗原。這些抗原存在于細(xì)胞表面會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞激活。這些T細(xì)胞可以進(jìn)入到大腦中，能夠破壞在表面顯示線粒體抗原的所有細(xì)胞。
帕金森病是由于大腦中多巴胺能神經(jīng)元死亡所引起。由于PINK1和Parkin功能失常導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度激活可以解釋在帕金森病患者中多巴胺能神經(jīng)元死亡的原因。這表明，帕金森病可能是許多自身免疫性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡中的一種。
研究人員懷疑線粒體在帕金森病中起作用。人們普遍認(rèn)為在帕金森病患者中線粒體受到損傷，造成破碎線粒體毒性累積，最終導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞死亡。然而，一直難以提供證據(jù)證實(shí)這種情況有效地發(fā)生在動(dòng)物模型中。
Desjardins/McBride研究小組在缺失PINK1或Parkin的帕金森病小鼠模型中，驗(yàn)證了聯(lián)系帕金森病和自身免疫性疾病的新研究發(fā)現(xiàn)。
論文的第一作者、蒙特利爾大學(xué)的博士后Diana Matheoud說：“一些臨床醫(yī)生已證實(shí)在帕金森病患者的大腦中免疫系統(tǒng)被激活。我們的研究解釋了免疫系統(tǒng)發(fā)動(dòng)的攻擊有可能導(dǎo)致了這一疾病過程中的多巴胺能神經(jīng)元遭到破壞。我們現(xiàn)正在小鼠中測(cè)試是否有一些自身免疫機(jī)制導(dǎo)致了多巴胺能神經(jīng)元喪失，以及開發(fā)一些系統(tǒng)來擴(kuò)展我們的研究至人類神經(jīng)元。”
McBride說：“沒有人相信抗原呈遞在帕金森病中起直接的作用。在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室追蹤‘有毒線粒體’模型時(shí)，我們的路徑從不同的角度引導(dǎo)了我們觀察帕金森病。我們的方法是以免疫系統(tǒng)為中心，使得我們朝著一條不同的道路走下去，由此我們能夠觀察到自身免疫有可能在帕金森病的進(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用。”
既然已經(jīng)確立了與帕金森病病理學(xué)相關(guān)的兩個(gè)重要基因與一些自身免疫機(jī)制之間的關(guān)系，下一步就是開發(fā)出一些可以限制線粒體抗原遞呈的藥物。值得注意地是，線粒體抗原遞呈的機(jī)制涉及McBride研究小組最初描述的一個(gè)囊泡形成過程，這為開發(fā)出新藥來試圖阻斷這一過程提供了一些分子靶點(diǎn)。
研究人員的結(jié)果還可能促成對(duì)其他疾病更好的療法。Desjardins說：“我們認(rèn)為我們的研究是一種范式轉(zhuǎn)換，因?yàn)槲覀冭b別出了帕金森病中連接線粒體與免疫機(jī)制的一條新生物信號(hào)通路。這為利用基于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的療法開啟了可能性。有意思地是，PINK1 和Parkin在限制線粒體抗原遞呈中所起的作用或許不僅調(diào)控了影響帕金森病的一個(gè)過程，還影響了諸如糖尿病和紅斑狼瘡及原發(fā)性膽汁性肝硬化等其他的自身免疫性疾病。”
太平洋帕金森病研究中心前主任Jon Stoessl說：“這篇論文表明這些隱性的遺傳突變可能借助了一種全新的機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。一直以來人們都對(duì)炎癥在帕金森病中的潛在作用感興趣。以往針對(duì)PINK1 和Parkin的研究都是將焦點(diǎn)放在線粒體管家功能遭到破壞上。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)可能明顯相關(guān)，它們提出了一種全新的方法來開發(fā)靶向治療。我們應(yīng)該記住，有一些帕金森病的罕見原因，它們與顯性遺傳形式和散發(fā)性形式之間的關(guān)系仍有待確定。”
帕金森病影響著世界上大約七百萬到一千萬的人口，患上該病就意味著會(huì)逐漸失去行動(dòng)能力，并出現(xiàn)一些精神紊亂癥狀以及認(rèn)知損傷。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，帕金森病是由于線粒體功能障礙引起。然而，最近在果蠅中的一項(xiàng)研究顯示，發(fā)生在帕金森病中的神經(jīng)退化，是由于細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而不是之前認(rèn)為的線粒體功能障礙。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用某些化學(xué)物質(zhì)阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，與疾病相關(guān)的神經(jīng)元死亡就受到抑制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Death & Disease》。
西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了帕金森病的一個(gè)新病因——一種叫做TMEM230的基因發(fā)生了突變。這似乎是確定與這一常見運(yùn)動(dòng)障礙已證實(shí)病例有關(guān)聯(lián)的第三個(gè)基因。在發(fā)表于Nature Genetics雜志上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們提供了證據(jù)證實(shí)來自北美和亞洲的帕金森病患者中具有TMEM230突變。他們還證實(shí)這一基因負(fù)責(zé)生成了一個(gè)在神經(jīng)元中參與包裝神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的蛋白。
如果，即使你想更快移動(dòng)，但是你卻不能，會(huì)怎么樣？研究人員認(rèn)為，決定著我們隨意運(yùn)動(dòng)有多快（例如穿過一個(gè)房間或彈鋼琴）的大腦部分，有點(diǎn)像一輛汽車。它有一個(gè)加速器使動(dòng)作更快，也有一個(gè)剎車使它們慢下來。現(xiàn)在，霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們表明，與以前認(rèn)為的相反，大腦這部分的“剎車”，可以加速小鼠運(yùn)動(dòng)，而“油門”可以控制它們。通過確定大腦如何控制運(yùn)動(dòng)，這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋帕金森氏癥患者的系統(tǒng)性運(yùn)動(dòng)遲緩，并為某些讓患者更流暢地執(zhí)行日常行動(dòng)的干預(yù)措施，鋪平了道路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年5月2日的Nature雜志。
