讓干細胞“挨餓”的奇特效果

日期：2016-06-27 08:52:58

最近，來自伊利諾伊大學芝加哥醫學院的研究人員發現，人類胚胎干細胞代謝的變化，能夠幫助誘導它們長成為特定的細胞類型，并可能會改善它們在工程器官或組織中的功能。

相關研究結果發表在6月23日的《Cell Reports》雜志，這項研究的負責人Jalees Rehman指出：“多能干細胞生長得非常快，所以它們需要生產大量的細胞構建塊，來推動它們的生長，這些模塊包括蛋白質、脂肪、糖和其他重要分子。”

Rehman和他的同事們專注于干細胞中谷氨酰胺的作用，因為這種氨基酸已知可作為碳的一種主要來源，在癌細胞中用來生產細胞構建模塊，它們像干細胞一樣，也迅速增長。他們跟蹤了谷氨酰胺在人類胚胎干細胞中的路徑，并發現它們集中在細胞的線粒體中。Rehman說：“人們通常認為，線粒體僅僅是細胞的能量發電機。但是它們也可以生產細胞成長所需要的重要分子。”

在未分化的人類胚胎干細胞中，谷氨酰胺的代謝速度非常快。研究人員發現，當細胞分化成各種成熟的細胞類型時，如形成血管內壁的內皮細胞，谷氨酰胺的代謝就急劇下降。Rehman說：“我們想仔細探究，是什么分子程序將谷氨酰胺代謝下降與干細胞分化之間關聯起來。”

當研究人員在實驗室里有選擇地抑制人類胚胎干細胞中的谷氨酰胺時，他們注意到，一個稱為OCT4的調控分子的水平明顯下降，細胞開始分化。OCT4是激活某些基因的一個轉錄因子——這些基因可使細胞保持在一種多能性狀態，并沉默阻止干細胞分化和成熟的基因。

谷氨酰胺抑制也伴隨著細胞內活性氧水平的升高，如果活性氧的水平過高就可能破壞細胞結構。事實證明，OCT4尤其容易受到活性氧退化的損害。隨著谷氨酰胺代謝下降，活性氧水平上升，OCT4分解，并不再能夠保持細胞多能性狀態。細胞開始表達允許其長成為特定細胞類型的基因。

Rehman說：“谷氨酰胺繼續使用OCT4，當你讓谷氨酰胺的細胞挨餓時，你調低了這個OCT4開關，這樣細胞就可以成熟。同樣重要的是要注意，活性氧作為一個信號，可允許干細胞分化。某種程度的氧化劑或活性氧，可能是干細胞成熟所必需的。”

本文第一作者、藥理學助理教授Glenn Marsboom說，這項研究提出了一種用于組織工程的技術。他說：“當研究人員想用干細胞生產成熟細胞時，他們傳統上使用生長因子和其他化學物質的混合物（已知可產生特定的細胞）。我們想知道，如果我們向用來從人類胚胎干細胞生產內皮細胞的混合物中，添加谷氨酰胺抑制劑，會發生什么情況呢？”

他們發現，相比較單獨使用生長因子，通過抑制谷氨酰胺，生產出了兩倍的內皮細胞。成熟細胞有更高的質量。谷氨酰胺抑制的內皮細胞，能更好地在三維支架中組織成血管。

Rehman說：“這些內皮細胞更成功地遷移到位，形成了可構成血管網絡的管道，這可能會改善來自人類胚胎干細胞的功能性血管的構建。更廣泛地說，這項發現強調了代謝信號在再生療法中的重要性。為了成功構建新的血管或組織用于患者，我們需要幫助干細胞適應成熟器官的代謝環境和需求。”

2015年5月份，研究人員采用一種獨特的工具箱，就能用珠子“按摩”細胞，了解機械力如何影響間充質干細胞分化。

2015年8月，加州大學舊金山分校的研究人員首次用光精確控制了胚胎干細胞的分化，讓它們根據準確的外部線索轉變為神經元。這項研究發表在Cell Systems雜志上。相關閱讀：Cell子刊重要成果：用光精確控制干細胞分化。

2015年12月，哈佛大學的研究人員，開發出一種新的、更精確的方法，來控制干細胞向成骨細胞的分化。這種新技術在骨骼的再生、生長和愈合方面，具有廣闊的應用前景。這項研究由SEAS的Robert P. Pinkas教授帶領完成，發表在《Nature Materials》雜志。