阻斷代謝“餓死”肝癌細胞

日期：2016-06-13 08:49:17

最近，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家們發現了一種方法，通過阻斷谷氨酰胺分解所需的一個蛋白質，餓死肝癌細胞，同時使正常細胞完好無損。這一發現為治療肝癌開辟了新的途徑。

原發性肝癌是世界上癌癥相關死亡的第二大原因，目前的治療方法是非常有限的。肝癌細胞特別依賴于氨基酸谷氨酰胺——它們為癌細胞的擴散供以能量。現在，EPFL的科學家們發現，一個稱為“肝受體同系物1（LRH-1）”的蛋白質，負責將谷氨酰胺消化成小分子，這些小分子被肝癌細胞貪婪地消耗。因此，阻斷LRH-1可導致癌細胞餓死，并且極大地降低了小鼠肝癌的發展，同時還保護了正常細胞。這一研究結果發表在《Genes & Development》，可以促使開發新的藥物靶定LRH-1，從而有效地治療肝癌。

LRH-1是細胞核中的一個受體，在那里它調節著多個基因的表達。在這項研究中，在Kristina Schoonjans的帶領下，來自EPFL不同研究組的科學家們發現，LRH-1可協調幾個參與谷氨酰胺代謝的關鍵基因。研究人員發現，LRH-1可通過幫助癌細胞將谷氨酰胺轉化為增殖所直接需要的分子，驅動肝腫瘤的發展。

這也意味著，破壞小鼠肝臟中LRH-1的功能，可預防肝癌的發展。科學家們在研究不表達LRH-1的轉基因小鼠——所謂的“敲除”小鼠時，發現了這個結果。讓這些基因敲除小鼠暴露于化學致癌物質后，它們的肝臟表現出腫瘤的發展大幅減少。這項研究的第一作者Pan Xu說：“通過抑制LRH-1關閉這個途徑，可抑制谷氨酰胺被用作能量，并給癌細胞帶來了巨大的代謝困境。”

基于這項研究，LRH-1可能是阻止肝癌發展的一種新的藥物靶標。因為癌細胞與正常細胞不同，它們經常依賴于谷氨酰胺，因此抑制谷氨酰胺代謝的藥物，已經被提議作為新的高效的化療藥物。

Kristina Schoonjans說：“因此，抑制LRH-1可能是只餓死肝癌細胞的一種有效方式，同時使正常細胞完好無損。”現在，她的實驗室正在積極嘗試，通過開發抑制LRH-1的特定化合物，尋找新的化療藥物治療肝癌。研究人員也希望，這些研究結果可能擴展到其他類型的癌癥中，因為LRH-1在胰腺和卵巢也非常的豐富。

今年上半年，這已經是第四項“餓死”癌細胞的研究。在2月份，美國杜克大學的研究人員，發現了腎細胞癌的一個有用靶標。他們在《Cancer Research》發表的一項研究表明，這些癌癥能夠以一種方式改變代謝，這種方式使癌細胞對外界的一種營養物（稱為胱氨酸）成癮。通過剝奪癌細胞的胱氨酸，研究人員能夠在這種疾病的小鼠模型中，觸發壞死性細胞死亡。

4月份，美國佛羅里達大學健康研究人員，通過使用一種低碳水化合物飲食（low-carbohydrate diet），在小鼠模型中減緩了一種著名的侵襲性腦瘤進展。研究結果發表在《Clinical Cancer Research》雜志。

5月份，研究人員已經確定了一道至關重要的補給線，癌細胞用其來獲取營養物質，這一發現可能帶來新的治療方法，阻止腫瘤的生長。該研究小組阻斷了癌細胞獲得氨基酸谷氨酰胺的通道，并發現癌細胞幾乎完全停止增長。相關研究結果發表在《Journal of Biological Chemistry》雜志。