Cell揭開百年謎題：發現干細胞的“保護傘”
日期：2016-06-03 08:51:16
腸干細胞是機體最快速分裂的細胞，總是在忙于生成新細胞來取代不斷脫落的細胞。然而研究表明，不同于身體其他部位的干細胞，腸道中的干細胞被隱藏了起來，并且這有著充分的理由。
華盛頓大學醫學院的一項新研究表明，干細胞定位在腸道的一些“口袋”中，避免了與腸道有益微生物生成的一種重要代謝產物接觸。這種代謝產物：丁酸限制了干細胞增殖，有可能阻礙了炎性腸病（IBD）如克羅恩病和結腸炎造成損傷后腸道修復自身。
這項研究發布在6月2日的《細胞》（Cell）雜志上。
研究人員證實，腸壁內一些稱作為Leiberkuhn隱窩的微小口袋通常保護了干細胞免受丁酸傷害。但當腸道受損時，丁酸可以接近這些干細胞，抑制了它們的增殖。
論文的資深作者、病理學和免疫學教授、發育生物學教授Thaddeus Stappenbeck說：“科學家們知道這些隱窩已有250多年，但從未真正了解它們存在的原因。基于我們的研究結果，我們猜想隱窩已進化為保護干細胞，以使腸道能夠有一條途徑不斷地更新它的內壁。”
自從上世紀90年代以來，一些臨床試驗也在評估丁酸作為炎性腸病的一種療法但卻一直未能確鑿地證實其起作用，盡管已知它具有一些抗炎特性。新研究結果表明了原因：作為干細胞增殖的一種有效抑制劑，丁酸阻止了腸道補充它的細胞。
Stappenbeck 說：“當急性損傷或疾病造成腸壁受損時，干細胞必須進行分裂來修復損傷。抑制干細胞增殖可能是丁酸治療一個令人遺憾的副作用。”
生活在腸道中的微生物會加工我們飲食中的營養物質，合成維生素。作為執行這些工作的一個組成部分，微生物會生成影響人類健康和疾病，包括炎性腸病、肥胖、哮喘和心臟病的一些代謝產物。
Stappenbeck和博士后Gerard Kaiko及Stacy Ryu博士，在實驗室中培育了腸干細胞，篩查了小鼠腸道微生物生成的100種最豐富的代謝產物，了解它們提高干細胞增殖的能力。他們發現沒有代謝產物增強了干細胞擴增，但他們發現了一種代謝產物丁酸減慢了干細胞增殖。
但當他們額外給予小鼠丁酸時，腸干細胞的增殖沒有發生改變，無論動物接受了多少丁酸。
研究的共同第一作者Ryu說：“在小鼠體內，干細胞聚集在隱窩的底部，而在實驗室中干細胞直接暴露于丁酸下。我們開始想知道隱窩結構是否保護了干細胞免受丁酸損害。”
研究人員檢測了腸道內表面（生成丁酸的細菌定居之所）和隱窩底部（干細胞定居之所）的丁酸水平，發現隱窩中的丁酸水平要低得多。此外，腸道表面的成熟細胞不會受到丁酸損傷，當做食物消耗了它，進一步防止了干細胞遭遇這種代謝產物。
大多數脊椎動物的腸道都包含隱窩，但有一些則不包含。例如，年輕斑馬魚沒有隱窩，然而它們的腸干細胞行為就像高等生物中的腸干細胞一樣，快速地分裂取代受損細胞。
與小鼠形成對照，當研究人員將年輕斑馬魚暴露于丁酸之下時，他們看到斑馬魚腸干細胞增殖速度減慢。研究人員認為，由于斑馬魚沒有生成丁酸的腸道微生物，它不需要一種機制來保護腸干細胞免受這種代謝產物的損傷。
“我們認為生成丁酸的細菌是隱窩進化的驅動力之一，但我們需要進行系統的調查來闡明，有腸道隱窩的動物與攜帶丁酸生成菌的動物之間是否有關聯。在我們能夠得出明確的結論之前，還有許多的工作要做。”
成體干細胞是組織維持和再生的主要驅動者。開發出成體干細胞體外培養方法對于更好地了解組織穩態及干細胞生物學具有至關重要的意義。此外，干細胞培養技術也有望推動疾病建模和再生醫學等臨床應用。從健康或患病小鼠和人類器官中直接取得組織干細胞。由 Jackson實驗室的Frank McKeon博士和Wa Xian博士領導的一個研究小組報告稱，他們開發出了一種特異擴增腸干細胞的新方法。這一成果發布在2015年的Nature雜志上。
“媽媽，我們的腸干細胞來自于何處？”當然，這不大可能是一個幼兒園的兒童會問的問題，但它卻確實是進化生物學家們想知道的事情。哈佛醫學院Cliff Tabin實驗室的研究人員發現起初整個腸道內膜都具有干細胞特性。隨著胚胎的發育，除了少數細胞其他所有的都會喪失這種潛能。研究結果由此支持了這一理論：成體干細胞是胚胎中更為普遍的細胞池的殘余物。
人類腸道是一件了不起的事情。每周，腸道都會再生一層新的內皮細胞，脫落的表面面積相當于一個小型公寓，并用新的細胞進行修復。幾十年來，研究人員已經知道，負責這一改頭換面行為的是腸道干細胞，但是直到2015年，美國北卡大學教堂山分校（UNC）醫學、細胞生物學和生理學、生物醫學工程副教授Scott Magness博士才找到一種方法，在實驗室內同時分離和培養成千上萬個這樣難以捉摸的細胞。這種高通量技術進步，有望為科學家提供研究干細胞生物學的能力，并能夠探討炎癥性腸病、腸腫瘤和其他胃腸道疾病的起源。
