PNAS：踩下癌細胞分裂的剎車

日期：2016-05-31 09:00:47

在繁忙的十字路口，交通信號通常有利于道路保持最大體積以使交通暢通。同樣的，人體中的細胞分裂是由一些蛋白質調控的，這些蛋白控制著細胞如何分裂、移動和保護自己免受壓力。

最近，華盛頓大學工程和應用科學學院工程學教授Rohit V. Pappu和他的前博士后研究員Rahul Das，與圣裘德兒童研究醫院的Richard Kriwacki及其研究小組合作，揭示了如何迅速阻止癌細胞分裂的分子邏輯。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。

該研究小組研究了p27蛋白，這個蛋白的任務是阻止細胞分裂或減緩其分裂。Pappu說，這是一項重要的工作，因為在p27和其他類似蛋白中的遺傳突變，在癌癥中是一個主要罪魁禍首。

Pappu說：“了解p27抑制劑如何起到‘細胞周期抑制劑’的作用，是弄清如何設計p27模擬化合物的關鍵，這些化合物可以阻止細胞的增殖生長——這是人類癌癥的一個關鍵特征。”

在前期的工作中，Kriwacki的團隊表明，p27的存在可作為細胞分裂的一個停止標志。通過添加一個磷酸基修改一個關鍵的氨基酸，可啟動p27的退化，這讓p27進入細胞的垃圾桶,從而移除了停止標志，讓細胞繼續分裂。

Pappu和Kriwacki實驗室之間的協作，開始圍繞一個共同的興趣，即所謂的內在無序蛋白質。與傳統的蛋白質不同，p27和其他內在無序的蛋白質，無需折疊成定義良好的三維結構，就可以執行它們的功能。

2013年，Pappu和Das——現在是羅思伯格兒童疾病研究所的生物信息學科學家，也是耶魯大學癌癥中心的訪問學者，發現內在無序蛋白質的形狀和大小是由線性序列中正負電荷的氨基酸的模式調控的。這一發現開辟了一種設計策略，通過這種策略，研究人員研究了反向電荷的殘基模式改變對一種特定氨基酸磷酸化效率的影響，這種氨基酸控制著p27的降解，并能停止細胞分裂。

Pappu說：“所有設計的變體可提高p27的磷酸化效率，從而意味著天然發生的序列模式，已經進化到確保一種更持久的停止信號標志。”

Pappu說，這一結果可幫助他的團隊和其他科學家發現細胞周期以及由內在無序蛋白質控制的其他各種細胞過程的分子邏輯。

Pappu表示：“我們已經設計了一種策略，可以應用于各種系統，以弄清這些無序蛋白發揮功能的分子邏輯。這將讓我們了解影響細胞分裂、細胞運動和程序性細胞死亡的分子開關的調控機制。”

機體利用一些代謝產物為人類腎臟中的正常細胞及癌細胞制造燃料，在對這些代謝小分子的分析研究中，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的一個研究小組，鑒別出了一個對腫瘤生長起剎車作用的關鍵酶。相關研究結果發表在2014年7月的《Nature》雜志。

2015年2月，來自紐約大學Langone醫學中心的研究人員稱，發現抑制一種特異酶的作用可顯著減慢與BRCA1和BRCA2遺傳突變相關的一些腫瘤細胞的生長。眾所周知，BRCA1和BRCA2突變與一些乳腺癌及卵巢癌關系密切。