張志國教授Science解析腫瘤表觀基因組
日期：2016-05-30 09:00:04
來自梅奧臨床醫學院、明尼蘇達大學和中科院生物物理研究所等機構的研究人員證實，組蛋白H3.3K36M突變重編程了成軟骨細胞瘤（chondroblastomas）的表觀基因組。這一重要的研究發現發布在5月26日的《科學》（Science）雜志上。
領導這一研究的是著名分子生物學家、梅奧臨床醫學院的張志國（Zhiguo Zhang）教授。其早年畢業于國防科技大學應用化學專業，后于中國科學院大連化學物理研究所獲得碩士學位，主要進行表觀遺傳方面的研究，近年在Science、Cell等權威期刊發表了大量重要的研究成果。
2007年，張志國教授發現Ty1轉座基因的蛋白產物109（Rtt109）是一種特殊的組蛋白乙酰轉移酶。相關文章刊登于Science雜志上。
2008年，張志國領導研究人員發現了DNA復制－核小體組裝過程中組蛋白乙?；淖饔茫瑸檫M一步研究組蛋白乙?；?，以及表觀遺傳學提出了新的觀點。這一研究成果公布Cell雜志上。
2013年，張志國領導梅奧診所的研究者指出，一種稱為Cul4的分子有助于DNA包裝組蛋白結合到DNA上——這是將大量的遺傳密碼壓縮成能放入每個細胞的緊密線型結構中不可或缺的一步。當DNA沒有被正確包裝時，可能就會引起基因組的不穩定性，表現出許多癌癥的特征。這項研究發表在Cell雜志上。
成軟骨細胞瘤又名軟骨母細胞瘤，是較少見的原發骨腫瘤，雖屬良性腫瘤，但有一定的局部復發率，且轉移并死亡的報道。成軟骨細胞瘤常見于10-25歲的青年人，好發于四肢長骨的骨骺、骨突，最常受累部位為肱骨近端、股骨近端、股骨遠端和脛骨近端。癥狀出現晚且輕，表現為疼痛、關節功能受限、肌肉萎縮。
近期，有研究報道在成軟骨細胞瘤中組蛋白H3變體H3.3的編碼基因頻繁突變。此外，在外源性表達H3.3K36M突變的哺乳動物細胞中內源性組蛋白H3的H3K36me2和H3K36me3整體下降。然而目前尚不清楚這一突變蛋白是如何影響內源性組蛋白H3K36甲基化的，及H3.3K36M突變促進這種腫瘤發生的機制。
在這篇Science文章中，研究人員證實在成軟骨細胞瘤和H3.3K36M遺傳突變的軟骨細胞中H3K36甲基化整體下降，其原因在于H3.3K36M突變蛋白抑制了至少兩種H3K36甲基轉移酶MMSET和SETD2。在H3.3K36M細胞中基因表達發生改變及具有H3K36me2和H3K36me3的基因富集于一些信號通路中。此外，H3.3K36M軟骨細胞顯示出癌細胞的幾種標志，包括形成克隆的能力提高，抵抗凋亡和分化缺陷等。
這些研究證實，部分通過改變癌癥相關基因表達，H3.3K36M蛋白重編程了H3K36甲基化景觀，促成了腫瘤發生。
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