Nature揭秘：癌細胞如何對抗免疫攻擊

日期：2016-05-26 10:43:09

由來自日本眾多研究機構的研究人員組成的一個龐大的研究團隊，發(fā)現(xiàn)癌細胞中導致PD-L1蛋白質(zhì)生成增加的一些遺傳變異，增強了對癌細胞的保護，抵抗了免疫系統(tǒng)發(fā)起的攻擊。在發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上的研究論文中，該研究小組描述了這項涉及成年T細胞白血病/淋巴瘤病例的測序研究和他們的研究發(fā)現(xiàn)，以及將這些變異用作為癌癥患者鑒別標記的可能性。

以往的一些研究已證實，癌細胞通過增加PD-L1蛋白表達來增強保護作用，抵抗人類免疫系統(tǒng)攻擊——T細胞上的PD-1受體結合PD-L1會導致這些免疫細胞變得反應遲鈍，由此阻止它們攻擊腫瘤。在這項新研究中，研究人員對一種特殊類型的癌細胞進行了遺傳分析，以期更多地了解導致PD-L1表達增加的遺傳過程。

該研究小組對49名罹患白血病或淋巴瘤的成年患者的樣品進行了全基因組測序，特異尋找了有可能解釋PD-L1表達增加的變異。由此，他們發(fā)現(xiàn)了在13個樣本（27%的測試樣本）中，在9號染色體的某個部分存在有諸如復制、倒位或易位等變異，而以往的研究發(fā)現(xiàn)基因組的這一區(qū)域負責PD-L1的表達。他們報告稱這樣的改變似乎切斷了基因的3非翻譯區(qū)，在某些情況下導致了基因的開放閱讀框重排，從而允許表達更多的PD-L1蛋白。

該研究小組隨后進一步分析了來自33種不同類型癌癥患者的10,000多份樣本，尋找了相同類型的變異。他們報告稱在各種不同類型的癌癥，包括8%某些類型的淋巴瘤和2%某些類型的胃癌中找到了這些變異。

該研究小組隨后利用CRISPR/Cas9完成某些基因編輯，破壞了這些變異對小鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)這樣做可以阻止PD-L1表達增高，由此提供了更多的證據(jù)支持PD-L1表達增高保護癌細胞抵抗了免疫攻擊。

根據(jù)斯坦福大學醫(yī)學院研究人員的一項研究，稱作為Myc的癌癥相關蛋白直接控制了已知保護腫瘤躲避“宿主”免疫系統(tǒng)的兩個分子的表達。這一研究發(fā)現(xiàn)第一次將腫瘤發(fā)生發(fā)展中的兩個關鍵步驟：失控的細胞生長與能夠瞞騙意圖阻止它的免疫分子聯(lián)系到了一起。當Myc突變或失調(diào)控時，可導致促進細胞分裂的蛋白質(zhì)水平升高。這項研究發(fā)布在2016年3月10日的Science雜志上。

美國萊斯大學和德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員，發(fā)現(xiàn)了肺癌細胞用以逃避機體免疫系統(tǒng)的一個“把戲”。這項發(fā)表在2016年3月PNAS雜志上的研究首次表明，某些侵襲性肺癌細胞中免疫蛋白酶體（immunoproteasome）這個蛋白的表達顯著降低，該蛋白是“給免疫系統(tǒng)的T細胞發(fā)信號去攻擊病變細胞”這個過程中的一個關鍵因子。研究人員認為，也許有可能提高這些蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，來推翻細胞的逃逸機制。

弄清楚如何可以打敗在轉移性黑色素瘤患者中導致治療失敗的一種信號通路，應該可以幫助醫(yī)生擴大最近獲得批準的一類增強免疫力的藥物——檢查點抑制劑的療效，讓更多患者受益。在2015年5月11日的Nature雜志上，來自芝加哥大學的研究人員揭示出了這些腫瘤通過生成高水平的細胞內(nèi)信使β- catenin，保護自身免受免疫系統(tǒng)第一線抗癌武器——T細胞攻擊的機制。