中科院Cell發現重要離子通道
日期：2016-05-23 09:05:06
來自中科院、克利夫蘭州立大學、清華大學的研究人員證實，TMCO1是一個內質網Ca2+過載激活的Ca2+通道。這一重要的研究發現發布在5月19日的《細胞》（Cell）雜志上。
中科院動物研究所的唐鐵山（Tie-Shan Tang）研究員及克利夫蘭州立大學周愛民（Aimin Zhou）教授是這篇論文的共同通訊作者。
鈣離子(Ca2+)是一種多用途的細胞內信號，控制了許多不同的細胞功能，例如收縮、分泌、記憶形成、基因轉錄、細胞生長和細胞死亡等。內質網（ER）是細胞內主要的Ca2+庫。要實現正常的Ca2+信號，ER中的Ca2+濃度([Ca2+]ER)必須維持在穩定狀態，ER Ca2+穩態混亂與許多嚴重疾病有關。各種生理刺激物刺激細胞可導致IP3介導Ca2+從ER釋放及耗盡Ca2+庫。細胞進化出了一種叫做鈣池操縱的鈣進入(store-operated Ca2+ entry, SOCE)或容量性Ca2+內流（capacitative Ca2+ entry,CCE)的機制來再填充細胞及ER Ca2+庫。研究已證實CRAC通道負責SOCE活性和儲存耗竭后Ca2+庫再填充。但目前尚不清楚是否還存在一種機制在Ca2+庫超載時讓ER排出過量的Ca2+。
TMCO1缺陷綜合征是以獨特的顱面畸形、骨骼異常、精神發育遲緩、共濟失調和許多其他的臨床癥狀為特征。TMCO1基因中的一個移碼突變被確定為是俄亥俄東北部阿米什人中這一常染色體隱性遺傳綜合征的致病原因。TMCO1基因編碼了一個預計包含188個氨基酸的蛋白，它的c.139_140delAG造成嚴重的蛋白質截斷(p.Ser47X)導致了蛋白質功能喪失。近期有研究報道了一些TMCO1基因無義突變的非阿米什人病例。最初被認為代表一種獨特疾病的TMCO1缺陷綜合征，屬于具有遺傳異質性的CFT dysplasia spectrum。
在這篇Cell文章中，研究人員證實TMCO1作為一種ER跨膜蛋白積極防止了過度填充Ca2+庫，充當了“Ca2+過載激活的Ca2+通道”（CLAC通道）。TMCO1可響應ER Ca2+過載經歷可逆的同源四聚化，在Ca2+耗盡的情況下分解，在巨大的脂質體上形成了一個Ca2+選擇性離子通道。TMCO1基因敲除小鼠重現了人類CFCT dysplasia spectrum的主要臨床特征，顯示細胞中ER Ca2+嚴重的錯誤運作。
研究結果表明，TMCO1提供了一種保護機制防止ER Ca2+庫過度填充Ca2+離子。
唐鐵山研究員的主要研究方向為神經細胞在生理和病理狀態下鈣信號的功能調控。近年來所取得的研究成果發表在國際核心學術期刊，包括 Neuron、PNAS、J Neuroscience、 Development、J Biol Chem 等。迄今共發表SCI收錄論文25余篇。
2003年，唐鐵山博士曾作為第一作者在Neuron上發表文章，發現一個基因突變導致的異常高鈣水平可能是引起亨廷頓氏癥相關神經元死亡的原因。這為探索大腦叫做紋狀體的結構的選擇性神經元死亡的起因提供了新線索。
2012年，唐鐵山領導中科院的研究人員揭示出了線粒體鈣信號失調、氧化應激與亨廷頓氏舞蹈?。?span lang="EN-US">HD）基因組DNA損傷之間的因果關系，這一發現對于了解HD的發病及進程機制，以及開發出有效的治療策略具有重要意義。相關研究發表在JBC上。
2013年，唐鐵山研究員與中科院動物研究所的韓春生研究員及北京基因組研究所郭彩霞研究員合作，首次揭示了5hmC丟失可能是舞蹈病新的表觀特征標記，同時也為該疾病的治療開辟了一個新的方向。該成果在線發表于 Human Molecular Genetics雜志上。
上一篇： 深入研究非編碼RNA的新工具
下一篇： Cell重要成果：繪制順反組景觀圖
