蛋白質修飾與腫瘤研究

日期：2016-05-21 09:21:00

蛋白質修飾這一領域已成為全球生物醫學界關注的焦點。除了一些傳統的磷酸化和泛素化，硝基化、乙酰化、SUMO化引發關注外，還有一些修飾策略，如PEG化修飾、脂質體化、糖基化，這些復雜的調控作用在眾多慢性疾病（退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤、心血管、內分泌等）以及一些炎癥等中都起到關鍵調控作用。通過對蛋白質修飾的調控和反調控可能給眾多臨床疾病的診斷和治療帶來契機。

SUMO化與周期節律及乳腺癌

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發病率正逐年上升，嚴重威脅著婦女的健康和生命，也給社會和家庭帶來巨大的財產損失和精神痛苦。乳腺癌的發生有多種因素，如家族史、生殖因素、生活方式、飲酒、雌激素暴露等等。其中，暴露于雌激素被認為是乳腺癌的主要原因。雌激素受體α（ERα）是乳腺癌發生、發展過程中重要的調節因子，在近70%的乳腺癌中高表達。臨床上，ERα是一個良好的乳腺癌診斷和治療的生物學標志物，也是乳腺癌治療中一個重要的靶點。因此，鑒定出對ERα具有調節功能的分子可以促進乳腺癌治療策略的發展。大連理工大學生命學院伍會健教授課題組研究發現抑制ERα的轉錄活性的一種負調控因子可SUMO化，這對闡述ERα介導的乳腺癌發生發展的分子機制具有重要意義，也為ERα介導的疾病的治療開辟了新的思路。

蛋白質泛素化研究與骨髓瘤

骨髓瘤是一種漿細胞癌癥，是一種最普遍的血液癌癥，大概占所有癌癥總數的1％。早些年多發性骨髓瘤的常規和標準治療方法是化療和自體同源干細胞移植。然而隨著新的藥物靶點的發現，更多的新藥被開發用于治療骨髓瘤。包括bortezomib、thalidomide和相應的免疫調節藥物(IMiDs)。臨床研究表明，bortezomib和IMiDs聯用可以有效地提高多發性骨髓瘤患者的存活率，并用來治療經單一藥物治療后復發的患者。近期研究揭示了IMiDs用來治療多發性骨髓瘤的機制。IMiDs被發現能和CRL4A泛素連接酶的一個接頭蛋白CRBN結合，從而激活CRL4ACRBN泛素連接酶的活性來靶向并泛素化降解B細胞特異性的兩個轉錄因子IKZF1和IKZF3，而IKZF1和IKZF3對骨髓瘤細胞的存活至關重要。Bortezomib和IMiDs聯用能取得更好的臨床效果，但是bortezomib作為一種蛋白酶體抑制劑，它能抑制IMiDs所誘發的IKZF1/3降解，理論上抑制IMiDs的作用。所以這就存在一個矛盾。浙江大學生命科學研究院倉勇教授實驗室研究中發現當CRBN不和CRL4A泛素連接酶結合時，它本身是不穩定的，能被另一個泛素連接酶SCFFbxo7泛素化降解。所以在骨髓瘤細胞中，bortezomib能穩定CRBN的水平，使更多的CRBN與CRL4A泛素連接酶結合，促進IMiDs所誘發的IKZF1/3的降解，從而產生對骨髓瘤細胞的協同抑制作用。對蛋白質泛素化的深入研究為臨床上更好地使用bortezomib和IMiDs達到最大化的治療效果提供了機制上的框架指導。

硝基化蛋白質組學及其在腫瘤研究中的應用

蛋白質酪氨酸硝基化是一種化學性質穩定的氧化損害的標志物，該修飾主要由體內亞硝酸鹽途徑產生，也可以由髓過氧化物酶和其它過氧化物酶反應途徑產生。硝基化產生于生理條件下、富集于病理條件下、參與氧化還原系統，并且該修飾可通過酶和非酶機制而逆轉。中南大學湘雅醫院詹顯全教授課題組研究發現蛋白質酪氨酸硝基化不僅是氧化應激的生物標志物，而且也通過調節和改變蛋白質的功能參與多種疾病的病理生理過程，如腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病、炎癥性疾病等。