Science：益生菌無法讓人人受益

日期：2016-05-11 09:30:47

生活在我們腸道中的有益菌群（腸道微生物組）對免疫系統的發育和功能起重要作用。越來越多的證據表明，某些益生菌（將有益菌導入腸道中去的治療方法）可以幫助緩解一些腸道疾病，如克羅恩病的某些癥狀。通過研究克羅恩病遺傳風險因子與腸道細菌之間的相互作用，加州理工學院（Caltech）的研究人員發現了某些患者中這一疾病新的潛在病因，這一信息或許可促進益生菌療法和個體化治療的發展。

他們的研究結果在線發布在5月5日的《科學》（Science）雜志上。

以往，科學家們發現克羅恩病患者常常表現出他們的基因組及腸道微生物組均發生了改變。200多個基因牽涉對克羅恩病易感性起作用。多年來，這一領域的研究人員認為這些基因是通過感知致病菌及調動免疫反應殺死有害的細菌來正常發揮作用；當這些基因發生缺陷時，致病菌會在腸道中存活、繁殖，導致疾病。

論文的第一作者、加州理工學院生物學與生物工程學博士后學者Hiutung Chu說：“盡管我們相信這一切都是真的，在這項研究中我們很想看看，一些對感知致病菌起重要作用的基因是否也在感知促進免疫健康的有益菌時發揮重要作用。通常，來自這些有益共生菌的信號會促進抗炎反應，抑制腸道中的炎癥。然而，感知及響應致病菌的基因發生突變也會損害對有益菌的反應。因此，這是對現有教條的一次新編撰。”

為了闡明這一點，Chu和微生物教授Sarkis Mazmanian實驗室的同事們，設計出了幾項實驗來研究一些遺傳突變可能破壞一種已知的有益細菌：脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）免疫增強效應的機制。研究人員利用脆弱擬桿菌處理攜帶無功能版本ATG16L1和 NOD2基因的小鼠來測試了他們的新理論。當前已知，ATG16L1和 NOD2基因在克羅恩病風險中起作用。

研究人員發現如果缺失其中的一個基因，小鼠無法響應脆弱擬桿菌形成疾病保護免疫細胞——調節性T細胞，甚至在用脆弱擬桿菌治療后，ATG16L1缺陷腸病小鼠模型的一些癥狀仍未發生改變。

Chu和Mazmanian隨后獲得了來自Cedars-Sinai醫學中心健康患者與克羅恩病患者的血液樣本。Chu說：“我們看到某些患者的免疫細胞響應脆弱擬桿菌，而來自另一些患者的免疫細胞根本不響應。由于已經對來自Cedars的這些細胞進行了基因分型，我們能夠匹配我們的結果及患者的基因型：攜帶保護版本ATG16L1的個體其免疫細胞響應治療，而攜帶突變版本ATG16L1基因的患者不會對脆弱擬桿菌產生抗炎反應。”

Mazmanian說，研究結果表明這些基因的錯誤版本可以兩種不同的方式：無法幫助破壞致病菌，及阻止通常由“好”細菌引起的有益免疫信號引起克羅恩病。“Hiutung證實人類微生物組中一些特異的細菌似乎利用了通常參與殺死細菌的這些基因編碼的信號通路，向宿主發出有益的信號。”

Mazmanian說，這項研究工作揭示出了基因組與微生物組之間的重要關系，或許有一天可以利用它來改善臨床實驗中使用益生菌。“例如，我們以往的研究工作提出利用脆弱擬桿菌作為某些疾病的益生菌療法。新研究揭示某些群體不能從這類治療中受益是因為他們有這一遺傳易感性。現在，一些臨床試驗沒有很好地去鑒別哪些患者有可能對治療做出最好的反應，但我們在小鼠模型中完成的試驗表明，從概念上講，你可以設計出更有效的臨床試驗。”

克羅恩病是以腸道，尤其是大腸和小腸的炎癥為主要特征的一種疾病。盡管有許多治療方法試圖調節或抑制免疫系統，但它們并不總是起效，并具有嚴重的副作用。根據一項臨床試驗發布的結果，采用具有漫長、曲折歷史的一種方法策略，一種新藥似乎可以減輕克羅恩病的癥狀。

為了在生病期間保護腸道細菌，生病小鼠的腸道中生成了一種特殊的糖類來作為微生物群的食物及維持健康的微生物平衡。這一保護性的機制似乎還幫助抵抗了其他有害的病原體，其遭到破壞有可能在人類的一些疾病如克羅恩病中發揮了作用。來自芝加哥大學的科學家們將這些研究發現發布在了2014年的Nature雜志上。

2014年在Nature Medicine發表的一項研究中，美國辛辛那提兒童醫院醫學中心的科學家報道稱，他們的工作為研究許多可引起腸衰竭的疾病和狀況，從出生時就出現的遺傳病，到生命后期出現的疾病，如癌癥和克羅恩病，提供了一種新的方法。這些研究也會推進可替代損壞人體腸道的組織培育的長期目標。”