PNAS：T細胞通過握手區分敵友
日期：2016-05-09 09:01:46
最新的一項研究發現，T細胞——免疫系統的保安，可使用一種機械性的“握手”，來區分它們遇到的細胞是朋友還是敵人。相關研究結果發表在5月2日的《美國國家科學院學報》(PNAS)，是由埃默里大學專門研究細胞過程機械力的物理化學家Khalid Salaita，與埃默里大學醫學院微生物學和免疫學系的Brian Evavold合作完成的。
Salaita說：“我們提供了第一份直接證據表明，T細胞可對其他細胞產生精確的機械牽拉力。我們表明，這些牽拉力對于T細胞決定是否發動免疫反應，是極為重要的。如果一種牽拉力很容易釋放，類似于休閑握手，則表示對方是‘朋友’。如果一種更強的牽拉則表明對方是‘敵人’。”
T細胞在體內不斷巡邏，尋找外來入侵者。它們有一種被稱為T細胞受體的分子(TCR)，可以識別致病性細胞或癌細胞表面的特定抗原肽。當T細胞檢測到一個抗原呈遞細胞(APC)時，其TCR連接到APC的一個配體，或結合分子。如果T細胞確定該配體是外來的，它就會迅速被激活，并開始注入鈣。鈣是招募其他細胞過來并幫助啟動免疫反應的信號鏈的一部分。
幾十年來，科學家們就知道這個過程，但是他們并沒有完全理解“T細胞如何區分抗原配體的小修飾，以及它如何決定對此做出響應”。Salaita說：“如果你將這種T細胞反應純粹視為一個化學過程，并不能完全解釋這種結合的非凡的特異性。當你選取兩個組件——細胞表面上的TCR和配體，并只是讓它們在一種溶液中結合，你就不能預測什么將會引發一種強的或一種弱的免疫反應。”
研究人員推測，機械力也可能在T細胞反應中發揮作用，因為即使T細胞被鎖定與一個抗原配體結合時，也能繼續移動。為了檢測這個想法，Salaita實驗室開發出了基于DNA的金納米顆粒張力傳感器，可發出熒光，響應1皮牛頓力的極小機械力——大約一個蘋果重量的百萬百萬分之一。
研究人員使用來自小鼠的T細胞設計了實驗，可允許他們測試包含8個氨基酸肽（有輕微的突變）的配體。Salaita說：“我們換出了第四個氨基酸位置，以在配體中產生非常微妙的化學變化，如果沒有一種機械組件，我們很難進行區分。”
一些突變的配體被給予了一個堅實的錨，使它們們有一種更緊的“抓握力”來移動TCR。通過實驗和顯微鏡視頻拍攝，研究人員能夠觀察、記錄和測量T細胞在跨越配體時的反應。
Salaita解釋道：“當一個T細胞跨越細胞表面，并遇到一個配體時，它拖動它。它不會很用力地拖動，這是一種非常精確和極小的拖拉，并不是持續的。T細胞拖拉和停止，拖拉和停止，跨越整個表面。這就像T細胞是正在做一個配體的機械試驗。”
在實驗過程中，當T細胞遇到具有弱錨的配體時，并沒有完全被激活。相比之下，當T細胞遇到一個具有牢固錨的配體時，T細胞就變得被激活，從而表明，它經歷了1皮牛頓力的阻力。
研究人員通過使用不同剛度的張力探針，探測了T細胞實施的拉力的大小。響應19皮牛頓力的探針不發出熒光，而更柔軟的、12皮牛頓力的探針則產生高信號。在探針發出熒光后，T細胞開啟它們的鈣泵，并增加了細胞內的鈣離子濃度，從而表明T細胞正在發動免疫反應。
Salaita說：“我們能夠找出一系列的化學和機械級聯反應。首先，T細胞利用一種非常特殊和精細的機械拖拉力，來區分敵友。當它感覺到一種精確的、皮牛頓力水平的力量響應這種拖拉時，T細胞意識到它遇到了一個異物，并發出進攻的信號。”
這項發現可能有助于我們為自身免疫性疾病尋找療法，并為癌癥開發免疫療法。Salaita說：“癌細胞還有另外一種分子，可以使T細胞保持‘醉酒’或‘昏昏欲睡’的狀態，從而使它們無法正常運轉。對于有效免疫反應所涉及的機械力的了解越多，可以幫助我們開發某種方法，來逃避癌癥細胞的這個防御系統”。
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