癌轉移的一個罪魁禍首：腫瘤形狀

日期：2016-05-03 09:00:37

根據美國伊利諾伊大學的一項最新研究顯示，在惡性腫瘤中，只有少數腫瘤細胞能夠逃脫和擴散到身體的其他部位，但是，沿著腫瘤邊緣的曲線，可能對于激活這些腫瘤種植細胞，起到了很大的作用。

利用以各種形狀和模式而設計的組織環境，這項皮膚癌研究發現，細胞培養物越彎曲，邊緣處就有越多的癌細胞顯示干細胞特性的標記——這是擴散到其他組織的關鍵。這對于我們進一步了解癌癥以及開發個性化的治療方案，具有深遠的影響。

這項研究，由材料科學與工程學教授Kristopher Kilian和獸醫學教授Timothy Fan指導完成，發表在最近的《Nature Materials》雜志。

Kilian說：“癌癥最危險的地方就是轉移。一些我們稱之為癌癥干細胞的細胞，可采用致命的性能，它們可以通過血液到達其他組織，并形成新的腫瘤?，F在，我們需要某種方法來找到這些細胞并了解它們，而且重要的是，開發新藥來靶定它們，因為這些癌癥干細胞對靶定主要腫瘤的化療藥物產生了耐藥性。這會導致癌癥的復發。”

Kilian的研究小組專門從事組織工程，以創建腫瘤模型，以便于更準確地在一個培養皿中研究癌癥過程。在這項新的研究中，研究人員在各種不同形狀和圖案的2 d和3 d環境中培養小鼠皮膚癌細胞集落，以探究腫瘤形狀是否有助于癌癥干細胞的激活，并探討腫瘤干細胞出現在腫瘤哪個部位。

他們發現，癌癥干細胞似乎最多的出現在所設計的腫瘤環境的邊緣，特別是在有角和凸曲線的地方。Kilian說：“這是非常奇怪的。正常干細胞更喜歡柔軟、粘糊糊的內部位置。所以對癌癥來說，每個人都認為腫瘤干細胞位于腫瘤的中間。我們發現，幾何約束條件——就像腫瘤與健康組織接觸的部位，似乎可激活這些處于邊緣的癌癥干細胞。”

研究人員在他們的工程環境中做了大量的測試，以確認腫瘤傳播能力，比如遺傳分析。他們還測試了其他癌細胞系——人類宮頸癌、肺癌和前列腺癌，并發現它們以同樣的方式對有圖案的腫瘤環境做出了反應。

然后，Kilian的研究小組與Fan的研究小組合作，在活體小鼠中測試了皮膚癌干細胞，他們發現，與傳統培養皿相比，來自有圖案的培養環境的細胞，更有可能導致腫瘤。

Kilian說：“我們發現，當把被設計為具有這些干細胞特性的細胞，移植給小鼠時，有更多的小鼠發展出了腫瘤，它們肺部腫瘤轉移的發生率要高得多。同樣，在一個腫瘤中，發展成這種形狀的區域，可能會激活細胞，然后細胞逃脫并形成更多的腫瘤。這可能有助于外科醫生查看生長中的腫瘤周邊，并使用腫瘤形狀來指導他們，對于可能更不確定的部位做出評估，這意味著，他們可能需要取出腫瘤周圍更多的組織，他們也可能不需要取那么多組織。”

Kilian希望，有圖案的工程組織環境，將給研究人員帶來一種新的方法，發現并培養癌癥干細胞，在傳統培養基中這一直都是非常難以捉摸的——只有不到1%的細胞被發現。除了基本的科學發現和對這些腫瘤細胞的理解之外，他還認為，工程設計的腫瘤環境在個性化醫學中將有著很大的治療應用。

他說：“你可以想象，每位病人都有一種特定的腫瘤。你可以在培養皿中設計它，利用患者自身的細胞，你可以開發出一種特定腫瘤模型來測試藥物。如果你能取出病人的細胞，并在幾天內獲得可用來篩選所有可用藥物的微型腫瘤，那么腫瘤科醫生就能給病人制定個性化的治療方案，靶定目前我們看不到的腫瘤細胞和這些難以捉摸的腫瘤干細胞。”

Kilian說：“雖然還有很多工作要做，但是我們非常興奮的一點在于，生長中的腫瘤一個非常簡單的材料性能，可能是疾病蔓延的一個罪魁禍首。我們認為，它為藥物開發研究開辟了一條新途徑，并能夠指導手術，以及理解癌癥的發展和傳播。癌癥是非常復雜的，所以把它放置在背景中是關鍵的。如果有一種微環境提供了激活癌細胞擴散的背景，那么，了解這些背景是非常重要的。”

在2014年11月發表于《Cell》雜志上的一項研究中，來自哈佛醫學院的一個研究小組發現，細胞受體Frizzled-2以及它的激活蛋白Wnt5過量可通過觸發一個叫做上皮間質轉化（EMT）的過程，提高腫瘤轉移的可能性。研究人員在這項研究中鑒別出了一個細胞罪魁禍首，應該可以幫助研究人員更好地了解轉移發生的機制。他們的研究結果或許還為設計出新的療法來對抗癌癥轉移提供了信息。

去年11月，德國卡爾斯魯厄理工學院（KIT）的一組研究人員，在《Gastroenterology》雜志上發表的一項研究報道稱，在不同的胰腺癌小鼠模型中，CD44v6特異性多肽，不僅抑制了腫瘤細胞的擴散，也可能抑制已經存在的癌轉移。

今年2月份，Fred Hutchinson癌癥研究中心和Johns Hopkins醫學研究所的研究團隊在美國國家科學院院刊PNAS雜志上發表文章指出，癌細胞在整個轉移階段都是成群結隊的。他們還鑒定了這些高侵襲性腫瘤團塊的獨特分子標簽。研究顯示，這些腫瘤團伙的領導者是高表達角蛋白K14的細胞。這些發現不僅有助于人們進一步了解癌轉移，還揭示了預防或延緩這個致命過程的潛在靶標。