Nature揭示癌癥之王的生存機制

日期：2016-04-26 09:25:45

根據發表在近期《自然》（Nature）雜志上的一項新研究，最具侵襲性的胰腺癌（通常被描述為最難診斷和治療的惡性腫瘤），是在鄰近腫瘤細胞經歷一種特殊“程序性細胞死亡”形式的情況下旺盛生長的。

研究結果圍繞著精細調控的細胞死亡機制，其能夠殺死缺陷細胞或病毒感染細胞，通常是重要的細胞防御機制。通過研究胰腺導管腺癌(PDAC)小鼠模型，來自紐約大學Langone醫學中心和Laura與Isaac Perlmutter癌癥中心的研究人員發現，一種程序性細胞死亡形式：壞死性凋亡（necroptosis）事實上誘導生成小蛋白CXCL1，驅動了PDAC腫瘤細胞生長。

CXCL1已知可以吸引特化免疫抑制細胞：腫瘤相關巨噬細胞，后者能夠降低人類免疫系統識別及破壞癌細胞的能力。研究人員說在人類PDAC中也發生了一些相似的事件。

這項研究的高級研究員、Perlmutter癌癥中心癌癥免疫學項目共同領導者、外科和細胞生物學系副教授George Miller博士說：“我們的研究結果第一次證實了，借助壞死性凋亡，癌細胞死亡實際上可以促進腫瘤生長，因為這一過程導致了機體抗癌免疫反應受到抑制。同樣重要地是，這些研究結果可能也與其他的腫瘤類型相關。”

該研究小組進而發現，僅壞死性凋亡誘導的CXCL1不足以在腫瘤細胞周圍建立起腫瘤保護環境。瀕死腫瘤細胞還釋放了另一種蛋白SAP130，它結合了腫瘤微環境內一些炎癥免疫細胞細胞膜上的Mincle受體。研究發現激活Mincle可以加速小鼠體內的腫瘤形成。

研究人員說，重要地是，這項研究表明壞死性凋亡和Mincle信號可能代表了開發潛在抗癌藥物的一些新靶點。抑制這些信號通路可以逆轉腫瘤相關巨噬細胞構建的免疫抑制環境，使得另一種免疫細胞：癌細胞殺傷性T淋巴細胞能夠攻擊腫瘤。

論文的共同第一作者、Miller博士實驗室研究人員Gregor Werba說：“這項研究例證了在癌癥生長的真實環境內檢測癌癥的重要性。在我們的初期研究中，抑制PDAC細胞中的壞死性凋亡提高了它們在組織培養物種的生長能力。然而，當我們在小鼠中研究同一過程時，驚訝地看到相反的效應，這主要是由于腫瘤周圍細胞產生的免疫反應所致。”

追蹤這些線索，Miller博士和他的研究小組正與Perlmutter癌癥中心成員、醫學系助理教授Dierdre Cohen合作，調查單獨及與免疫療法聯合使用一種抑制壞死性凋亡的化合物的抗癌潛力。

在美國有近5萬人罹患胰腺癌，確診后的5年生存率只有5%。因其病死率極高，胰腺癌又被稱作為“癌癥之王”。來自約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥中心的科學家們，在胰腺癌細胞中發現了一種分子伙伴關系，或許可以幫助解釋在某些情況下這一疾病擴散轉移的機制。他們的研究結果揭示出了一些迫切需要的胰腺癌治療新靶點。研究論文發表于2015年8月4日的Science Signaling雜志上。