兩篇Nature文章：聚焦癌癥基因組

日期：2016-04-15 08:55:55

致癌的遺傳突變可由多種多樣的、往往沒有被很好理解的過程引起，其中一些涉及到接觸外部因素。例如，過度的紫外線常常與黑色素瘤有關聯，抽煙則與肺癌相關。

一種叫做核苷酸切除修復(NER)的分子機制，是通過除去受損的DNA片段，阻止突變產生，來處理紫外線和抽煙誘導的遺傳損傷。然而在DNA修復的同時常伴隨著其他一些至關重要的遺傳活動，如DNA轉錄，使得這一過程變得復雜。發表在14月13日《自然》（Nature）雜志上的兩篇研究論文揭示出了，DNA修復與轉錄起始機器之間的互作導致基因組調控區域突變率增加的機制。

盡管大多數的癌癥都將焦點放在蛋白質編碼DNA突變上，人們越來越認識到調控基因表達的非編碼DNA區域——啟動子序列和增強子的重要性。轉錄因子結合這些區域調節了相關基因的表達水平。

2013年，人類胚胎細胞調節通路的先驅Richard Young在Cell雜志上連發三篇論文，揭示一組強大的調控因子控制了小鼠和人類細胞狀態和特性，并將它們命名為“超級增強子”。他們發現數百的超級增強子控制了賦予每個細胞特性和功能的大多數關鍵基因。并且在發育過程中這些超級增強子會特別迅速地發生改變，驅動了細胞身份的變化。此外，他們還證實這些特異的控制在癌癥中遭到了劫持。

2015年，來自Whitehead生物醫學研究所、Dana-Farber癌癥研究所的研究人員，在一項研究中揭示出了稱作為超級增強子的基因控制元件是如何作為功能部件將多個信號通路集中于一些關鍵基因處以及調節轉錄活性的。這項研究工作表明，這些基因控制元件為一些信號通路提供了平臺，調控了在正常細胞和癌癥中控制細胞身份的關鍵基因。研究論文發表在Molecular Cell雜志上。

在第一篇新Nature文章中，Sabarinathan等描述利用來自人類黑色素瘤樣本的全基因組序列分析了調控區域的突變。他們發現預測轉錄因子將結合的位置——調控區域的核心，比側翼序列的突變率高5倍。

由于NER的主要作用是修復紫外線誘導的DNA損傷，Sabarinathan和同事們接下來分析了NER活性位點。由此揭示出NER水平下降可導致一些轉錄因子位點的突變率增高。作者們推斷，在其他癌癥中依賴NER的突變應該也顯示這種模式。而事實上，他們證實在肺癌樣本中一些轉錄因子結合位點的突變率增高，尤其是與抽煙相關的突變。

在第二項Nature研究中，Perera等報告稱分析了多個癌癥類型調控元件的突變。他們發現在一些活化啟動子的中心處突變密度增高與NER水平下降有關聯。并且，作者們的數據表明，調控區域的突變密度不僅與轉錄因子結合有關聯，也與轉錄起始水平相關。

因此，兩項獨立的研究表明，結合的轉錄起始機器抑制了調控DNA區域的NER。鑒于以往的一項研究顯示相對于側翼序列，在活化調控區域突變密度整體下降，因此新研究發現特別有意思。

論文的作者認為，發生這種下降是因為相比于大多數的DNA區域，修復蛋白更容易接近活化調控區域——DNA通常環繞著組蛋白進行有序的包裝，但調節區域是松開的，以便轉錄起始機器結合。這一結果與當前研究之間明顯的矛盾反映了這樣的事實：盡管對于NER來說調控區域整體上易于接近，但這一修復機器卻無法訪問這些區域中轉錄因子結合的核心位點。