著名華人科學家Science重大成果：首張全面的基因適應度景觀圖

日期：2016-04-15 08:55:06

假設你正在試圖設計一種疫苗來對抗下一季的流感病毒。獲得一張能夠告訴你各種流感病毒株將如何進化的明細圖將會非常有幫助。

構建這類的圖譜是研究適應度景觀（fitness landscape）的進化生物學家們的一個目標，這一概念性工具為可視化及預測進化提供了一種方法。

適應度景觀這一概念出現于20世紀30年代，在當時是由種群遺傳學家Sewall Wright提出。然而繪制出一張詳細的適應度景觀圖卻是一項艱巨的挑戰，到目前為止構建的一些景觀圖都相當的粗糙。

現在，密歇根大學的一個研究小組報告稱，他們繪制出了第一張全面的基因體內適應度景觀圖——比以往繪制的圖譜要大近100倍。研究小組的領導者、密歇根大學生態學與進化生物學系教授張建之（Jianzhi "George" Zhang）說，這些研究結果預計將引起進化生物學家、遺傳學家和分子生物學家的興趣。

該研究小組的成果是建立在對面包酵母中一個單基因進行操控的研究工作基礎之上，他們的研究論文在線發布在4月14日的《科學》（Science）雜志上。

張建之說：“適應度景觀的概念非常重要，是許多進化理論的基礎。然而直到現在，我們還根本無法測量它。我們仍然有一條很長的路要走，新研究是朝著測量適應度景觀邁出的重要一步。”

將適應度景觀圖看作為一張3D圖，能夠讓研究人員想象出生物體遺傳構成與其繁殖后代能力（生物學家們稱為適應度）之間的關系。繁殖率是進化成功的最終衡量標準——是唯一重要的度量標準。

達爾文適應度是由生物體基因和環境之間的相互作用所決定。在任何特定的環境中，一個生物的遺傳構成（基因型），在與同一物種其他個體的競爭中或是會幫助或是傷害它。

適應度景觀圖是一種可視化基因型與繁殖成功率之間關系的方法。然而出于幾個原因，推動適應度景觀研究從理論探尋轉向實驗科學是一個挑戰。首先，基因型空間巨大，任何一種生物體都包含大量的遺傳可能性。

例如，人類基因組是由四種堿基遺傳字母A, T, G和 C構成的、包含大約30億個堿基的一段序列。在遺傳序列的每個位置都有四種堿基可供選擇，這意味著在一個完整的人類基因型中有著數十億種可能。

為了讓這一問題更容易解決，張建之和同事們將焦點放在了來自面包酵母的一個小基因上，面包酵母是一種具有大約6000個基因的單細胞生物。科學家們常利用酵母來獲得有關遺傳學和細胞生物學的新見解。

研究人員選擇了一個保存著生成轉移RNA（tRNA）遺傳指令的基因，tRNA是細胞利用來將氨基酸組裝成蛋白質的細胞機器的組成部分。他們選擇的這一基因包含75個核苷酸堿基。

為了繪制出這一tRNA基因的適應度景觀圖，研究人員需要評估與基因序列中72個位置每一個位點A, T, C 和G的每一種可能的組合相關的繁殖成功率。

因此，他們構建了65,000多種酵母菌株，每種菌株攜帶著一個獨特的基因變種，有一個或以上的序列拼寫錯誤。每一個拼寫錯誤被稱作為一個點突變。

隨后，研究人員將65,000多種酵母菌株一起放置在一個試管中，允許它們在一天內通過無性細胞分裂進行生長。在24小時競賽期的最后，確定每種酵母菌株的生長速率——實際上是測量它的達爾文適應度。

根據張建之所說，生成的tRNA基因適應度景觀圖是第一張比較全面的、真核生物基因體內適應度景觀圖。

研究人員發現，大約1%的點突變對生物體有益，42%的有害。當兩種有害突變相互作用時，相比于兩種突變獨立發揮作用對生物體造成的傷害通常更大。

研究小組還發現，適應度與正確折疊tRNA分子可預測的部分有著廣泛的關聯，揭示出了一個適應度景觀圖的生物物理基礎。

張建之說：“我們開發的適應度景觀檢測實驗方法也適應于其他的基因，包括蛋白質編碼基因。因此我們預計我們的論文將引起廣泛及直接的興趣。”

張建之教授現任密歇根大學終身教授，是“千人計劃”創新人才短期項目入選者。張教授是國際著名的進化遺傳學家，在脊椎動物的功能基因進化、人類和靈長動物的起源和演化等領域成果斐然。近年來，張教授將研究中心轉移到酵母遺傳學，用酵母為進化模式生物，研究進化遺傳學、進化基因組學和進化系統生物學的核心問題，取得了多次重大突破。

我們都知道鳥能飛，昆蟲能飛，蝙蝠能飛，而這種能力都是通過獨立平行進化而來，也就是說相互之間并沒有進化的干擾，那么在蛋白（DNA）序列水平上，這種平行進化是否非常稀少呢？2006年張建之教授就發現了這樣一個例子：一種在以吃樹葉為生的猴的動物身上幫助消化食物的酶的基因也是如此，這一研究成果公布在6月11日的Nature Genetics雜志上。

2011年，張建之教授領導密歇根大學的研究人員揭示，蛋白質分子極其緩慢的功能進化有可能是導致生命在分子及細胞水平驚人保守性的主要原因，這意味著科學家們可以在更多的簡單生物體開展人類疾病的機制研究。研究論文發表在PNAS雜志上。

基因組研究顯示，人類基因組中有超過一千個編碼位點受到了RNA水平上的A(adenosine)-to-I(Inosine)編輯。許多這樣的RNA編輯事件屬于非同義替換。2014年，張建之教授和同事們在1,783個發生了上述RNA編輯的人類編碼位點中，分析了編輯事件的頻率和水平。他們指出，人類的編碼性RNA編輯一般是非適應性的。該文章發表在PNAS雜志上。