科學家發(fā)現(xiàn)新的細胞死亡方式

日期：2016-04-12 08:51:48

有些細胞注定會活著，有些細胞注定會死去。秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans，深受生物學家喜愛的一種模式生物）的linker細胞，就是那些注定要死去的細胞。這種細胞有助于確定雄性線蟲性腺的形狀——然后它就死去，兩天之后線蟲從幼蟲過渡到成蟲。這種程序性細胞死亡，是動物發(fā)育正常的一部分，然而，這背后的遺傳和分子機制尚未確定。

在Shai Shaham的帶領下，洛克菲勒大學發(fā)育遺傳學實驗室的科學家們之前表明，linker細胞不是通過細胞凋亡（一種被廣泛研究的的程序性細胞死亡形式）而死亡。他說：“關于這個死亡過程的一切都與細胞凋亡不同。它在顯微鏡下看起來不同，它需要不同的基因，也有不同的動力學。”

細胞死亡的許多方式，科學家們已經(jīng)在組織培養(yǎng)皿的人工環(huán)境中進行了觀察和描述，但卻沒有在一個活的有機體中進行過。現(xiàn)在，Shaham實驗室已經(jīng)能夠研究導致線蟲linker細胞死亡的分子機制。他們的研究結果發(fā)表在3月8日的《eLife》雜志，表明新發(fā)現(xiàn)的linker細胞死亡過程，類似于在一些神經(jīng)退行性疾病中導致神經(jīng)元或部分神經(jīng)缺失的過程。

一個古老蛋白質(zhì)的新角色

為了弄清導致linker細胞死亡的分子過程，Shaham的研究團隊向線蟲體內(nèi)引入了隨機突變，然后尋找哪些動物的linker細胞存活時間比正常時間長。他們發(fā)現(xiàn)了一些突變可延長linker細胞的生存期，其中包括影響HSF-1功能的突變，這個蛋白已知能夠保護細胞免受像熱量這樣的生理壓力。

Shaham指出：“這是一個大驚喜，我們發(fā)現(xiàn)，HSF-1——通常在細胞中起著保護作用，是這種細胞死亡方式的一個關鍵調(diào)節(jié)因子。”他的實驗室發(fā)現(xiàn)，在細胞中這個蛋白質(zhì)執(zhí)行的兩個任務是獨立的。以至于當線蟲攜帶一個正常的、功能的HSF-1時，就能夠在高溫下生存，它們的linker細胞存活的時間就更長，可能是因為這個蛋白質(zhì)忙于保護細胞抵御熱量，因此未能促進linker細胞的死亡。

HSF-1可通過激活細胞中一個蛋白質(zhì)破壞機械裝置（稱為泛素蛋白酶體系統(tǒng)）的特定組件，而殺死linker細胞。之前已有研究證明，該裝置的組件發(fā)生突變，可影響果蠅和小鼠中神經(jīng)元的退化，從而表明這種新的線蟲通路可能已被廣泛使用。

在其他系統(tǒng)中的程序性細胞死亡

細胞凋亡——一種程序性細胞自殺行為，已經(jīng)得以充分研究，科學家們知道，哪個分子誘導了這個過程，哪個分子抑制它，隨著它的發(fā)生細胞內(nèi)發(fā)生了什么過程。然而，在小鼠身上阻止細胞凋亡，似乎對小鼠的整體發(fā)育影響甚微。Shaham說：“這是一個令人驚訝的結果，因為在生長過程中細胞死亡是非常普遍的。這表明，可能存在其他手段殺死了細胞，我們對此知之甚少。”

非凋亡的細胞死亡在某些疾病中也見到過。在最近的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在線蟲發(fā)育過程中linker細胞被挑選的過程，類似于小鼠、正常發(fā)育過程中、以及亨廷頓氏舞蹈癥患者和其他神經(jīng)退行性疾病中大腦神經(jīng)元死亡的方式。它還讓人想起，當神經(jīng)細胞被切斷時（就像脊髓損傷時發(fā)生的）看到的神經(jīng)細胞死亡。

基于最近在線蟲中的發(fā)現(xiàn)，Shaham和他的同事希望查明，在線蟲中促進linker細胞死亡的蛋白質(zhì)的人類相對物，是否可能參與了神經(jīng)退化。如果是這樣，這些蛋白可能作為未來的藥物靶標，緩解亨廷頓氏舞蹈癥的進展，幫助脊髓損傷患者重新獲得行動能力。

Shaham推測說：“舉個例子，如果我們在神經(jīng)細胞死亡的時候給它們加壓，那么HSF-1蛋白質(zhì)就被迫進入保護模式，而不是細胞死亡模式，也許我們就可以減緩它們的死亡。”

關于細胞死亡，科學家們已經(jīng)有了一系列的研究進展。2014年，弗吉尼亞州立聯(lián)邦大學的研究人員帶領的一項最新研究，闡明了鋅與半胱天冬酶3相互作用、參與細胞死亡的分子細節(jié)。相關研究結果以封面故事發(fā)表在《德國應用化學雜志》。去年5月份，美國埃默里大學Winship癌癥研究所的肺癌研究人員，發(fā)現(xiàn)了一種新策略，利用細胞凋亡——一種程序性細胞死亡的形式，用于肺癌的治療。蛋白質(zhì)Bcl-2是腫瘤治療的一促使癌細胞死亡的分子途徑個已知靶標，因為它可讓癌細胞通過細胞凋亡而逃避細胞死亡。相關研究結果在線發(fā)表在《Cancer Cell》雜志。隨后的9月份，美國天普大學醫(yī)學院的一項最新研究表明，一個蛋白質(zhì)嵌入到線粒體表面，會打開細胞死亡的大門，從而導致細胞發(fā)生嚴重的能量故障。這項新的研究結果發(fā)表在《Molecular Cell》雜志，表明用一個小分子抑制劑堵住這個大門，可能是治療心臟病發(fā)作和中風等心血管疾病的關鍵。