Nature：著名科學(xué)家發(fā)表重要研究成果

日期：2016-04-08 09:13:08

5-羥色胺是大腦中一種至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛影響著人類的生理機(jī)能和行為活動，包括睡眠、情緒、認(rèn)知、疼痛、饑餓和攻擊性。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)在神經(jīng)傳導(dǎo)之后將5-羥色胺回收再利用，被認(rèn)為是大腦最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員四月六日在Nature雜志上發(fā)表文章，揭示了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的詳細(xì)三維結(jié)構(gòu)。

5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）被廣泛用于治療抑郁癥和焦慮癥，比如西酞普蘭（Citalopram）和帕羅西汀（paroxetine）。這項(xiàng)研究可以幫助人們進(jìn)一步理解這類藥物與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的互作機(jī)制，以便更有效的治療抑郁癥和焦慮癥。

“焦慮癥、抑郁癥這樣的毀滅性疾病對患者家庭和整個(gè)社會而言是沉重的負(fù)擔(dān)。揭示5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的精確結(jié)構(gòu)，有助于開發(fā)新療法改善這些患者的生活，”文章通訊作者Eric Gouaux博士介紹道。Eric Gouaux是OHSU Vollum研究所的資深科學(xué)家，也是頂級生命醫(yī)學(xué)研究院HHMI成員。他在神經(jīng)遞質(zhì)受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)方面做出了卓越的貢獻(xiàn)，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的知名科學(xué)家。

SSRI開發(fā)于上世紀(jì)八十年代，那時(shí)人們還不清楚它們的作用目標(biāo)。上世紀(jì)九十年代科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)，SSRI有共同的靶標(biāo)——5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SSRI可以結(jié)合這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻止5-羥色胺重新進(jìn)入細(xì)胞。它們讓5-羥色胺更長時(shí)間留在細(xì)胞外，拖延相應(yīng)的神經(jīng)元信號傳導(dǎo)。不過，迄今為止人們還不完全了解SSRI阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分子機(jī)制。

Gouaux研究團(tuán)隊(duì)通過X射線晶體學(xué)技術(shù)捕獲了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的3D圖像。他們的研究表明，SSRI會進(jìn)入中心結(jié)合位點(diǎn)，鎖住轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向外開口的構(gòu)象，直接阻斷5-羥色胺的結(jié)合。

此前，Eric Gouaux還利用冷凍電鏡技術(shù)為人們闡明了甘氨酸受體的作用機(jī)制。甘氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它通過甘氨酸受體（GlyR）起作用，打開氯離子通道進(jìn)而抑制神經(jīng)元的激發(fā)。GlyR控制著多種運(yùn)動和感知功能，包括視覺和聽覺。GlyR發(fā)生突變與自閉癥、過度驚嚇等神經(jīng)疾病有關(guān)。由于缺乏高分辨率的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，人們對甘氨酸受體的分子機(jī)制還知之甚少。Gouaux的這一成果發(fā)表在去年九月的Nature雜志上，冷凍電鏡專家程亦凡博士也參與這項(xiàng)工作。

去年五月中國科學(xué)院和日本岡山大學(xué)發(fā)表了Science封面文章，展示了一個(gè)重要蛋白超復(fù)合體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。植物通過大型蛋白復(fù)合體、葉綠素和其他輔因子將光能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能量。捕光復(fù)合物LHC I包圍著光系統(tǒng)I（PSI）并為其捕獲陽光，在高等植物的光合作用中起到了關(guān)鍵性作用。LHC I會將自己吸收的能量傳遞給PSI核心，在那里以接近100%的效率轉(zhuǎn)換為化學(xué)能量。研究人員對豌豆PSI-LHC1進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析，獲得了分辨率高達(dá)2.8 Å的晶體結(jié)構(gòu)，為人們提供了大量的寶貴信息。文章的通訊作者是中科院植物研究所的匡廷云（Tingyun Kuang）院士和岡山大學(xué)的Jian-Ren Shen教授。

1914年，德國科學(xué)家Max von Laue因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)晶體中的X射線衍射現(xiàn)象，獲得了諾貝爾物理學(xué)獎，這一發(fā)現(xiàn)直接催生了X射線晶體學(xué)。從那以后，研究者們用這一衍射技術(shù)解析了大量復(fù)雜分子的晶體結(jié)構(gòu)，從簡單的礦物、高科技材料（如石墨烯）到病毒等生物學(xué)結(jié)構(gòu)。

在晶體學(xué)技術(shù)百年誕辰之際，Cell雜志發(fā)表了清華大學(xué)施一公教授的前沿文章。這篇文章首先從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度，回顧了X射線晶體學(xué)技術(shù)的發(fā)展簡史。隨后，施一公教授以蛋白激酶和膜整合蛋白為例，闡述了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展和現(xiàn)狀，探討了技術(shù)發(fā)展帶來的影響并對未來進(jìn)行了展望。讀者現(xiàn)在可以在Cell網(wǎng)站免費(fèi)獲取全文。