Cell顛覆性發(fā)現(xiàn)：“無(wú)能”蛋白起RNA調(diào)控大作用

日期：2016-04-01 08:47:15

根據(jù)發(fā)表在3月31日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)研究，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，曾被認(rèn)為無(wú)關(guān)緊要的一種蛋白質(zhì)是從男性生育力到早期胚胎發(fā)育等一些過(guò)程中的核心作用因子。

論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)系教授Miles Wilkinson博士說(shuō)：“我們獲得了一些證據(jù)，證實(shí)UPF3A蛋白是無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD）信號(hào)通路的一個(gè)有力抑制因子。UPF3A以往被認(rèn)為恰恰相反是NMD信號(hào)的一個(gè)促進(jìn)因子，但作用微弱，影響很小。因此，這一領(lǐng)域很大程度上忽略了UPF3A。”

NMD信號(hào)通路是一個(gè)重要的質(zhì)量控制機(jī)制，細(xì)胞利用它來(lái)除去錯(cuò)誤的信使RNAs(mRNAs)。如果不被降解，這些異常的mRNAs會(huì)導(dǎo)致形成短蛋白質(zhì)版本，在細(xì)胞中造成嚴(yán)重破壞。Wilkinson說(shuō)：“人們認(rèn)為，通過(guò)阻止生成這些截短蛋白質(zhì)，NMD抵御了許多疾病，包括癌癥、糖尿病和多種遺傳病，”Wilkinson說(shuō)。

Wilkinson說(shuō)，由于UPF3A是這一信號(hào)通路的一個(gè)自然抑制因子，可以設(shè)計(jì)一些藥物來(lái)抑制UPF3A，提高NMD信號(hào)通路的效力。一些疾病有可能獲得治療，包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥及馬凡氏綜合癥。

論文的共同第一作者、Wilkinson實(shí)驗(yàn)室博士生Samantha Jones說(shuō)：“由于NMD可以檢測(cè)到突變引起的15-30%的人類遺傳病，‘NMD療法’有潛力治療的遺傳病范圍廣闊。”

由于UPF3A在雄性睪丸中高水平表達(dá)，研究人員還探究了UPF3A是否有可能在生育中起作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們敲除了雄性生殖細(xì)胞中的UPF3A，發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠生成的精子很少。

研究人員發(fā)現(xiàn)，UPF3A喪失大大降低了睪丸中進(jìn)行減數(shù)分裂的細(xì)胞數(shù)量。減數(shù)分裂是生成精子和卵子的細(xì)胞獨(dú)有的過(guò)程。“盡管還需要更多的研究，有可能UPF3A喪失引起了減數(shù)分裂過(guò)程自身的一種缺陷，”Wilkinson說(shuō)。

該研究小組還在小鼠模型中整體敲除了UPF3A，發(fā)現(xiàn)這會(huì)導(dǎo)致早期胚胎死亡。Jones說(shuō)：“這表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎發(fā)育的最初階段也起著至關(guān)重要的作用，”Jones說(shuō)。

“這一故事的另一個(gè)意外轉(zhuǎn)折是，UPF3A有一個(gè)姐妹蛋白叫做UPF3B，是由X染色體編碼，對(duì)正常人類認(rèn)知至關(guān)重要，”Wilkinson說(shuō)。在人類中喪失UPF3B可導(dǎo)致智力障礙，與自閉癥和精神分裂癥一類的神經(jīng)發(fā)育疾病高度相關(guān)。

不同于UPF3A，UPF3B是NMD信號(hào)通路的一個(gè)激活因子。Wilkinson說(shuō)，這具有進(jìn)化意義，因?yàn)樯蛇@兩個(gè)蛋白的兩種編碼基因來(lái)源于大約5億年前復(fù)制的一個(gè)基因，在那時(shí)首次出現(xiàn)了脊椎動(dòng)物。

Wilkinson說(shuō)：“盡管目前公認(rèn)基因復(fù)制驅(qū)動(dòng)了物種的產(chǎn)生和適應(yīng)，它仍然是一個(gè)知之甚少的進(jìn)化動(dòng)力。”尤其神秘的是，到底什么阻止了新復(fù)制的基因退化。Wilkinson和同事們發(fā)現(xiàn)，有可能使得復(fù)制UPF3A基因在5億年前避免基因衰變的一個(gè)簡(jiǎn)單機(jī)制。它丟失了活化必需的序列，變成了一個(gè)抑制子。“在遺傳水平上，丟失比獲得某些東西要容易得多。”

發(fā)現(xiàn)UPF3A和UPF3B發(fā)揮相反的效應(yīng)，表明它們是基因復(fù)制一種相對(duì)少見(jiàn)的進(jìn)化結(jié)果的產(chǎn)物——功能對(duì)抗。UPF3B“開(kāi)啟”NMD而UPF3A“關(guān)閉”了NMD。

但為什么NMD會(huì)有這樣的一個(gè)“on”和“off”開(kāi)關(guān)？一種可能的解釋來(lái)自已經(jīng)確立的研究發(fā)現(xiàn)：NMD不僅是一個(gè)質(zhì)量控制機(jī)制，還是降解許多正常mRNAs的一條信號(hào)通路。“通過(guò)降解在發(fā)育的特異時(shí)間點(diǎn)編碼蛋白質(zhì)的一組mRNAs，NMD有可能極大地影響了發(fā)育，”Wilkinson說(shuō)。

事實(shí)上，許多實(shí)驗(yàn)室都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，NMD對(duì)于從果蠅到人類等生物體一些細(xì)胞類型的發(fā)育起至關(guān)重要的作用。“我們的研究表明，UPF3A和UPF3B發(fā)揮音量控制作用，為了確保正常發(fā)育的進(jìn)行在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間上調(diào)和下調(diào)了NMD，”Wilkinson說(shuō)。

許多嚴(yán)重的人類疾病都和蛋白質(zhì)錯(cuò)誤合成有關(guān)，為此細(xì)胞采用了一系列的質(zhì)控機(jī)制， NMD就是其中之一。然而在某些疾病中，NMD反而對(duì)病情不利。冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的研究人員為此開(kāi)發(fā)了一個(gè)基因特異性的NMD抑制方法，這一成果發(fā)表在2015年12月的的Nature Biotechnology雜志上。

來(lái)自上海同濟(jì)大學(xué)、加州大學(xué)圣地亞哥分校、第二軍醫(yī)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，發(fā)現(xiàn)了腺鱗狀細(xì)胞癌（ASC）常見(jiàn)的一種突變基因:UPF1，并證實(shí)UPF1基因與稱之為NMD的一種高度保守RNA簡(jiǎn)介信號(hào)通路有關(guān)。這是第一個(gè)已知的人類腫瘤NMD基因遺傳變異范例。研究結(jié)果發(fā)布在2014年5月的Nature Medicine雜志上。

2014年8月8日，國(guó)際生命科學(xué)領(lǐng)域期刊《eLife》在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院的一項(xiàng)研究成果，該研究揭示了miRNAs在抑制可能產(chǎn)生有害截短蛋白質(zhì)的無(wú)義突變mRNAs過(guò)程中，發(fā)揮一種監(jiān)控系統(tǒng)的作用。