Nature驚人發現駁斥再生教條

日期：2016-03-31 08:49:30

神經科學家們長期以來一直認為，中樞神經系統中神經元周圍的神經膠質細胞所形成的瘢痕組織，在大腦或脊髓損傷后阻礙了受損神經細胞再生。因此，毫無疑問研究人員便認為，如果他們能找到一種方法除去或阻礙瘢痕組織，受損神經元或許就可以自行修復。

由加州大學洛杉磯分校的科學家們領導的一項新研究現在表明，這一臆斷有可能阻礙了對脊髓損傷修復的研究。

在小鼠研究中，加州大學洛杉磯分校醫學院神經生物學教授Michael Sofroniew博士和同事們發現，脊髓損傷后形成的膠質瘢痕組織有可能實際上支持了神經細胞再生。這項發布在《自然》（Nature）雜志上的研究，有可能最終促成一些新的方法來修復災難性的脊髓損傷。

Sofroniew 說：“20年來，我們一直在應用一些技術來阻止膠質瘢痕，希望能夠促進神經纖維再生、修復和復原，但從未觀察到過積極的效應。現在我們發現破壞膠質瘢痕實際上損害了由特異生長因子刺激的神經纖維再生。”

腦和脊髓構成了中樞神經系統，是人體神經系統的最主體部分。不同于外周神經受損后會重新生長出軸突，當發生脊髓切斷或擠壓一類的損傷時，在身體的這一部位成熟脊髓神經元無法再生軸突，由此會導致損傷以下的部位癱瘓。

長期以來醫生們一直認為，復原的主要障礙是星形膠質細胞形成的瘢痕組織。這是因為，在損傷后，脊髓神經纖維無法越過這樣的膠質瘢痕再生，似乎被“困”在其中。這一觀點促使加州大學洛杉磯分校的研究人員提出了一個簡單的問題：如果真是如此，阻止或除去瘢痕是否會促進神經再生？

為了解答這一問題，研究人員對兩類小鼠進行了評估——在一類小鼠中某些特定基因可以被開啟來阻止瘢痕形成，另一類小鼠經工程改造攜帶了在瘢痕形成后可以分解它們的基因。利用熒光成像，研究人員隨后追蹤了單個軸突，看如果阻止或除去瘢痕軸突是否可以接近或是越過損傷位點。

在這兩種情況下，軸突都沒有顯示出再生穿過損傷部位的任何跡象。

Sofroniew說：“這清楚地駁斥了除去瘢痕將允許受損軸突自發再生的這一觀點。事實上，它暗示了瘢痕有可能發揮了某種積極的作用。”

該研究還揭示出膠質瘢痕發揮了有益的作用。在一項實驗中科學家們柔和地迫使神經元進入了再生狀態——Sofroniew將這一策略比喻為“胡蘿卜與大棒”方法。在正常或遺傳工程小鼠中，他們將一些神經營養生長因子（胡蘿卜）灌輸到脊髓損傷位點，同時施加了已知會刺激神經再生（大棒）的其他損傷。

值得注意地是，在正常小鼠中，這種方法刺激了被困脊髓軸突有力地再生越過了膠質瘢痕，通過了損傷位點。更為引人注目地是，經工程改造消除瘢痕的小鼠顯示這種受到刺激的神經再生顯著減少——在某些情況下甚至都沒有。

共同第一作者、Sofroniew實驗室前助理研究員Mark Anderson說：“這是一個非常驚人的研究發現。長期以來人們都認為瘢痕形成是軸突再生的主要障礙。”

論文的共同第一作者、Sofroniew實驗室博士后研究人員Joshua Burda,說，這一研究發現有可能促使以一種新方式思考該領域。“這篇論文有可能會促使一些人將他們的焦點從設法降低星形膠質細胞活性，尤其是瘢痕形成，轉移至如何利用它作為一種促進再生的途徑。”

該研究小組還完成了一項生化篩查鑒別出了一些在瘢痕組織中表達的分子，發現了一些支持軸突生長的因子呈相對高水平。這表明，瘢痕能夠生成一些化學信號，盡管微弱，卻使得腫瘤能夠生長越過它們。因此，未來修復中樞神經系統的策略或許涉及調制出像Sofroniew的“胡蘿卜”一樣，可以不斷地注入或移植到患者損傷部位附近的、更有效的生長因子混合物。

Burda指出，如果研究人員從進化的角度來思考，這一研究發現或許是完全能預料到的。“也許這并不奇怪，一個高度進化的中樞神經系統做出諸如瘢痕形成一類的反應，大概在損傷愈合和軸突再生中發揮著至關重要的有益功能。”

Sofroniew補充說：“在動物模型中使用的一些技術現在無法應用于患者。但我們的研究是朝著開發出一些策略讓神經纖維生長越過嚴重的脊髓病變部位一個重要的進步。它為通向錯誤教條禁止了的一個研究領域打開了大門。”

在一次不完全的脊髓損傷之后，人體可以部分恢復基本的運動功能。所謂的肌梭（muscle spindles）和相關的感官電路回到脊髓，促進建立損傷后的新神經元連接。瑞士巴塞爾大學和Friedrich Miescher生物醫學研究所Silvia Arber教授帶領的研究小組，闡明了運動恢復背后的這種電路級機制。他們的研究結果發表在2014年12月的Cell上，可能幫助我們為脊髓損傷后的治療設計新的策略。

一項由美國國立衛生研究院提供部分經費、在大鼠中完成的研究顯示，一種新的化合物在促進脊髓損傷后的功能修復中顯示出非凡的前景。這一被研究人員命名為ISP的化合物使得超過80%的測試動物癱瘓的肌肉激活。這項重大的研究成果發表在2014年12月的Nature雜志上。

來自北京航空航天大學、首都師范大學、上海交通大學等機構的研究人員展開合作，在脊髓損傷再生研究中取得突破性的成果。兩篇研究論文同期發表在2015年10月12日的PNAS雜志上。