Cell：繪制頑抗免疫治療的癌癥肖像

日期：2016-03-28 13:44:09

采用抗PD-1抗體的免疫療法徹底改變了晚期黑色素瘤及越來越多其他癌癥的治療。然而有60-70%的黑色素瘤對抗PD-1抗體耐藥，當前迫切需要了解如何鑒別哪些患者將會或不會對這種治療產生反應，由此最終提高反應率。

由加州大學洛杉磯分校領導的一項新研究揭示出了，如何根據啟動抗PD-1免疫治療前黑色素瘤中的基因突變及表達模式，來預測腫瘤是否會對這種治療產生反應及治療是否會產生生存利益。他們的研究結果發布在《細胞》（Cell）雜志上。

研究的主要作者、加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心成員Roger Lo博士，在抗PD-1治療之前分析了患者的黑色素瘤。隨后根據這些患者是否對治療產生反應將樣本分為了兩組。然后，研究人員通過檢測突變率和/或基因表達水平，評估了腫瘤細胞的一些基因處于“開啟”（on）還是“關閉”（off）狀態。

重要結果

Lo博士說：“在我們觀察到反應和不反應腫瘤之間一組基因如何按不同的水平表達后，我們可以計算出可能有這些基因參與、促進了耐藥的一些生物學過程。這種與抗PD-1耐藥相關的基因表達模式定義了在肺臟、結腸癌、腎臟和胰腺癌等其他常見癌癥中也可以檢測到的一種標簽。”

天生耐藥的腫瘤顯示出的一種轉錄標簽（IPRES），表明參與調控間質轉換、細胞粘附、細胞外基質重塑、血管生成和創傷愈合的一些基因共同上調。值得注意地是，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向療法（MAPK抑制劑）在黑色素瘤中誘導了相似的標簽，表明一種非基因組形式的MAPK抑制劑耐藥介導了對抗PD-1治療的交叉抗藥性。

從其他的計算實驗中，調查人員還發現突變較多的腫瘤與抗PD-1治療后患者較長的生存期有關聯，從有反應的患者處取得的腫瘤具有豐富的DNA修復基因BRCA2突變。此外，研究人員發現另一種針對晚期黑色素瘤的常用療法——其利用了一些小分子來關閉BRAF突變激活的一種特殊信號通路，可在腫瘤中誘導與抗PD-1耐藥機制相似的過程。

研究意義

Lo博士說，研究結果表明，盡管聯合BRAF和PD-1靶向療法有潛力進一步改善患者生存，未來開發這種療法應該考慮BRAF靶向治療導致的免疫微環境改變。

研究人員希望，所有的研究結果可以幫助解釋為什么與這一疾病抗爭的人會對這種治療產生不同的反應，或獲得不同程度的長期利益。Lo博士和同事們計劃開始驗證在這群患者中發現的顯著關聯，并設計出一些預測分析方法來幫助醫生針對PD-1抗體治療分類患者。

在過去的幾年中，癌癥免疫療法變得越來越熱門，從最開始發現我們的免疫系統能抑制癌癥生長，到后來發現癌細胞中免疫機制的多重作用，再到目前陸續跟進的臨床實驗，癌癥免疫療法爭論不休，同時也成果不斷。然而在臨床上只有20%的患者會對這些治療方法產生應答，因此科學家們亟待了解成功應答背后的因素。一項最新研究指出腫瘤新抗原（tumor neoantigens）能幫助醫師們了解癌癥患者對癌癥免疫療法的應答情況，這將為實現個體化癌癥治療鋪平道路。這一研究成果公布在2016年3月的Science雜志上。

當前以T細胞為基礎的癌癥免疫治療只對小部分的患者群體起效。因此，需要新的癌癥免疫療法來讓更多的患者受益。在發表于2016年3月17日Nature雜志上的新研究中，中科院上海生命科學研究所生物化學與細胞生物學研究所的許琛琦研究小組與李伯良課題組發現，抑制膽固醇酯化（cholesterol esterification）可以增強CD8+ T細胞（也稱作殺傷性T細胞）的抗腫瘤活性。

3月14日，中國科學院生物物理研究所2009 年“千人計劃”引進海外高層次人才，現任德克薩斯大學西南醫學中心病理學和免疫學教授同時兼任中國科學院生物物理研究感染與免疫重點實驗室研究員的傅陽心博士，則在Cancer Cell雜志上，報告了一種能夠讓癌癥治療更上一層臺階的新策略，以及一種測試和完善這種新型免疫治療的方法。