Nature子刊：延緩衰老的一種新策略
日期：2016-03-16 08:54:34
細胞損傷的逐漸積累，在衰老的起源中起著非常重要的作用。然而，許多細胞損傷的來源——有些可真正引起衰老，有些對衰老來說是無關緊要的，仍然是一個缺乏答案的問題。
衰老的氧化假說——也被稱為自由基假說，是在1956年由Denham Harman提出。自那時以來，想證明“氧化損傷與衰老相關”的絕大多數研究都失敗了，包括在人類中用抗氧化化合物的多個臨床試驗。正因如此，雖然隨著衰老會積累氧化損傷是不爭的事實，但是，大多數科學家認為，這只是衰老的一個小的、幾乎不相關的原因。
然而，根據最近發表的一些觀察結果，這可能會有所改變。例如，以劍橋大學研究人員為首的一個國際研究小組表明，衰老的過程，甚至開始于我們出生之前。在一項使用大鼠模擬妊娠和胎兒發育的研究中，研究人員還發現，母鼠在懷孕期間服用抗氧化劑，意味著它們的后代在成年期衰老的更為緩慢。相關研究結果發表在《The FASEB Journal》雜志。去年8月份，當Buck研究所Campisi實驗室的科學家們，在培育生成過量自由基、損害皮膚線粒體的小鼠時，本期望看到小鼠生命過程中衰老加速——進一步的證實自由基衰老理論。然而，他們卻在年輕小鼠中看到了驚人的利益：由于增進了表皮分化和上皮化，加速了傷口愈合。這一研究發布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。
現在，來自西班牙國立癌癥研究中心（CNIO）的一組科學家，在Manuel Serrano的領導下，與來自巴倫西亞大學José Viña帶領的一個研究小組、以及馬德里IMDEA Food的研究人員一起，試圖提高細胞的總體抗氧化能力，而不僅僅是一個或幾個抗氧化酶。為了實現抗氧化能力的這一整體提高，研究人員集中在增加NADPH的水平，一個相對簡單的分子，在抗氧化反應中特別重要，然而到目前為止還沒有研究將其與衰老聯系起來。
研究人員用一種遺傳學方法，來增加NADPH水平。具體而言，他們制備了一種轉基因小鼠，在它們體內一種最重要的酶的表達增加，這種酶生產NADPH，即葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（或G6PD）。
相關研究結果，今天發表在《Nature Communications》雜志上，表明G6PD和NADPH的增加，可提高生物體的天然抗氧化防御系統，從而保護它免受氧化損傷，減少與衰老有關的過程，如胰島素抵抗，并延長壽命。
延緩衰老的抗氧化劑
本文第一作者、里斯本大學分子醫學研究所研究員Sandrina Nóbrega-Pereira解釋說：“正如預期的那樣，在這些轉基因動物中的細胞，更能夠耐受劇毒的人工氧化處理，從而證明G6PD的增加確實能提高抗氧化防御系統。”
此外，當研究人員分析長壽命的轉基因動物時，他們發現，它們的氧化損傷水平低于相同年齡的非轉基因動物。他們還研究了這些動物發展癌癥的傾向性，并沒有發現任何差異，這表明增強G6PD活性對癌癥發展并沒有產生重要的影響。
對該研究小組來說，最大的驚喜是，當他們在轉基因小鼠中測量衰老過程時：具有G6PD高表達（因此具有高水平的NADPH）的動物，衰老延遲，能更好地代謝糖，并隨著年齡的增加能夠更好的協調運動。此外，轉基因小鼠的壽命比非轉基因小鼠延長了14%，而對雄性小鼠的壽命則無顯著影響。
本文共同第一作者、IMDEA Food的Pablo Fernández-Marcos指出：“這種壽命的增加雖然不大，但卻是驚人的，因為到現在為止，試圖通過操縱個別抗氧化酶來延長壽命的努力都失敗了。”
細胞抗氧化能力的全面提高
也許關鍵之處在于，這項工作的研究人員，以一種全面的方式增強了所有的抗氧化酶。本文共同作者、巴倫西亞大學研究人員Mari Carmen Gómez-Cabrera強調說：“相比于傳統服用抗氧化劑（直接與氧反應）的方法，我們通過提高G6PD水平及其副產物NADPH，刺激了所有的細胞的天然抗氧化機制。”
基于這些結果，研究人員指出，增加NADPH水平的藥物或營養補充劑，可作為潛在的工具，延緩人類和年齡相關疾病（如糖尿病等等）的衰老過程。更具體地說，維生素B3及其衍生物可導致NADPH前體的合成，是對未來研究的合適候選藥物。
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