Cell揭示細胞死亡的旁路

日期：2016-03-04 08:51:23

來自圣猶大兒童研究醫院的研究人員揭示出了一條線粒體細胞死亡的新途徑，其與BOK蛋白有關。這一研究發現有可能促使開發出一些新方法在某些類型的癌細胞中觸發細胞死亡。相關論文在線發表在《細胞》（Cell）雜志上。

論文的通訊作者、圣猶大兒童研究醫院免疫學系主任Doug Green說：“新發現的線粒體細胞死亡機制是由效應蛋白BOK所介導，BOK通常在內質網上針對性遭到破壞。這一分子事件信號通路似乎與細胞感受到的壓力水平有著內在聯系，確保了迅速程序性化破壞細胞和其內容物。”

細胞死亡是多細胞生物體利用來除去感染、受損或不必要的細胞，以幫助它們存活下去的一種機制。線粒體被稱作為是細胞的產能細胞器。但它們也在某些條件下激活了細胞死亡，幫助了機體清除受損細胞。

線粒體細胞死亡途徑（凋亡）是從線粒體外膜透化，布滿小孔開始。隨后細胞色素c一類的蛋白和其他的分子從線粒體內外膜之間的間隙漏到細胞質中，激活caspase蛋白酶啟動一系列的反應導致了細胞快速死亡。

論文的第一作者、圣猶大兒童研究醫院Fabien Llambi說：“BOK是線粒體凋亡的一個效應蛋白，但它似乎與啟動線粒體細胞死亡的一些已知蛋白以不同的方式發揮作用。BOK蛋白的穩定性與內質網內感受到的細胞壓力量直接相關。”

研究人員揭示，內質網相關性蛋白降解(ERAD)信號通路的元件控制了BOK的蛋白質穩定。ERAD是幫助檢測和消除受損及往往未折疊的蛋白質的一種質量控制機制。

科學家們還證實BOK獨立于BCL-2蛋白家族的另外兩個成員：BAK和BAX發揮作用。BCL-2蛋白家族調控并促成了線粒體細胞死亡。

Green說：“在壓力過程中細胞的命運似乎與一些觸發線粒體細胞死亡的信號通路，如我們發現的BOK信號通路有著錯綜復雜的聯系。我們的研究工作還表明，表達高水平BOK的癌細胞有可能對靶向蛋白酶體或ERAD信號通路的抑制劑尤其敏感。”

開發出靶向ERAD信號通路的特異性抑制劑有可能成為一些已知可以終止癌細胞生長的蛋白酶體抑制劑的有用替代物。一些蛋白酶體抑制劑會影響多個靶點，無法達到期望的特異性水平。ERAD抑制劑或許可以克服這個缺點。但還需要進一步的工作鑒別出易受控于這類干擾的、合適的靶蛋白。

Doug Green博士的主要研究興趣是癌癥與免疫系統的中心凋亡機制，近年在Science、Nature、Cell雜志上發表了不少重要的研究成果。2009年4月，他在Nature雜志上首次揭示了P53蛋白在細胞質中的作用模式。2012年月3月，在Cell雜志上解析了細胞凋亡相關的細胞色素C釋放，為揭示細胞凋亡的秘密提供了重要的信息。2015年7月，揭示腫瘤抑制子P53可以在細胞質中通過一種全新的機制觸發細胞凋亡。研究論文發表在Molecular Cell雜志上。