Science驚人發(fā)現(xiàn)：缺氧可以救命？
日期：2016-02-29 10:07:39
對大多數(shù)生物來說，氧氣對于生命至關(guān)重要。但生物學(xué)是復(fù)雜的，希望能夠治療線粒體缺陷疾病的一些研究人員現(xiàn)在提出，反過來有可能也是正確的：剝奪細(xì)胞的氧氣可能對健康大有益處。盡管這一意外的想法迄今只在細(xì)胞和動物身上進(jìn)行了測試驗證，一些科學(xué)家已經(jīng)在考慮降低氧水平是否可以治療某些罕見但卻致命的疾病。
這一策略源自一項發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上的線粒體研究。線粒體是細(xì)胞的能量工廠。當(dāng)這些細(xì)胞器變?nèi)酰瑹o法生成足夠的能量時，它們支持的生物體可能會陷入麻煩。例如，某些罕見的破壞性疾病就是由于線粒體中的DNA或是控制它們的核DNA發(fā)生突變所引起。線粒體疾病相對少見，在美國每4000個嬰兒中有一人受累于這類疾病。一些孩子會出現(xiàn)生長緩慢或肌肉無力；另一些則會發(fā)生神經(jīng)功能缺陷或心臟病。當(dāng)前迫切需要新的治療方法。
佛羅里達(dá)大學(xué)的Peter Stacpoole說：“我們沒有任何獲得食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的療法來治療原發(fā)性線粒體疾病，我們一直都在尋找它。”
盡管線粒體疾病的影響各異，它們的核心都是破壞了機(jī)體生成ATP的途徑。ATP是一種儲存能量，幫助將能量移至整個細(xì)胞的至關(guān)重要的分子。哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Michio Hirano說，一些線粒體疾病治療目的在于提高ATP的生成。
這是一條合乎邏輯的線路。然而，在新研究中該研究小組沒有采用預(yù)定的策略，而是選擇了從零開始尋找新療法。麻省總醫(yī)院的線粒體生物學(xué)家Vamsi Mootha，他的研究生Isha Jain及同事們利用了一種流行的DNA編輯工具CRISPR，在經(jīng)改造和線粒體病患者具有相同問題的人類細(xì)胞中敲除了大約1.8萬個不同的基因。他們想看看當(dāng)刪除特異基因時，哪些遭到線粒體毒素傷害的細(xì)胞能夠生存下來。“我們受到了極大的沖擊，”Jain說。它是稱作為VHL（von Hippel-Lindau）因子的基因，VHL編碼的一種蛋白對細(xì)胞缺氧反應(yīng)起剎車作用。失活VHL基因，動物做出的反應(yīng)就好像它們處于低氧環(huán)境中（缺氧）一樣。
Jain研究小組發(fā)現(xiàn)，在線粒體功能障礙的斑馬魚中，關(guān)閉VHL幾乎讓它們的壽命延長了一倍。隨后他們轉(zhuǎn)向了罹患一種人類線粒體疾病——Leigh綜合征的小鼠。研究人員讓這些動物處在長期稀薄的空氣中——與人們在阿爾卑斯山脈最高的勃朗峰頂峰上體驗的氧水平相似。相比未處理小鼠大約2個月的存活期，缺氧處理組小鼠生存時間超過了6個月。“結(jié)果遠(yuǎn)比我們預(yù)期的更加驚人，”Mootha說。
Mootha研究小組仍在設(shè)法了解缺氧為何能幫助罹患線粒體疾病的動物。“這是非常違反直覺的。這真的很新奇，并采用了動物模型……這絕對是戲劇性的，”Stacpoole說。Mootha提出一種可能就是，在缺氧抑制急需的ATP生成的同時，它也減少了自由基的生成，自由基是一些可以損傷組織的有害分子，其有可能導(dǎo)致了線粒體疾病患兒的一些問題。研究小組考慮的另一種可能是，缺氧激活了替代的ATP生成信號通路，幫助生物體正常發(fā)揮機(jī)能。
持續(xù)缺氧對人類是不現(xiàn)實的，剝奪細(xì)胞的氧氣還可以刺激癌癥。但或許還有其他的方法來利用控制缺氧的信號通路，例如采用某些藥物。Mootha和同事們也在研究間歇性低氧是否可與持續(xù)低氧產(chǎn)生同樣的效應(yīng)；這將更容易在人類身上進(jìn)行測試，例如在夜晚將人置于低氧帳篷中。
加拿大安大略省金斯頓女王大學(xué)心臟病學(xué)家Stephen Archer說，應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮缺氧的潛在利益和危害。然而考慮到當(dāng)前線粒體疾病缺乏治療辦法，他仍然對開展更多的動物實驗測試這一想法持開放態(tài)度，并對其他人發(fā)出了同樣的呼吁。
線粒體疾病是最復(fù)雜的全遺傳疾病之一。2014年2月，日本筑波大學(xué)發(fā)表公報說，該校林純一教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，通過選擇卵子，可以防止線粒體疾病在動物“母嬰”間遺傳。
2014年3月，美國Whitehead 研究所David Sabatini實驗室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy，發(fā)現(xiàn)了如何挽救這些經(jīng)受線粒體功能障礙的細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)可為這類疾病帶來新的療法。
2015年2月，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國研究組，揭示了線粒體疾病中的線粒體功能互補(bǔ)之謎，首次發(fā)現(xiàn)一種新的線粒體功能互補(bǔ)模式：“初始代謝補(bǔ)償”效應(yīng)及其調(diào)控機(jī)制。該發(fā)現(xiàn)對線粒體間物質(zhì)交換和功能補(bǔ)償效應(yīng)帶來了“概念性”的突破，為線粒體疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)和新的靶點(diǎn)。
