艾滋病研究重大發現：HIV觸發的表觀遺傳風暴
日期：2016-02-23 09:17:37
來自加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員發現，HIV感染人類免疫細胞會觸發人類和病毒RNA的一種化學修飾——甲基化顯著增加，由此幫助了病毒復制。發表在2月22日《自然微生物學》（Nature Microbiology）雜志上的這項研究，確立了控制HIV復制及HIV與宿主免疫系統互作的一個新機制。
論文的資深作者、加州大學圣地亞哥醫學院教授Tariq Rana博士說：“多年來我們和一些制藥公司的同事們一直在致力于開發靶向HIV遺傳物質——RNA的藥物，但卻未能推動其進入臨床。現在我們知道了原因——我們利用了沒有這些修飾的RNA靶序列來開發藥物，而現實中的RNA是不同的。”
在人類細胞中，RNA是一種負責將來自細胞核中DNA的指令帶到細胞質中去的遺傳物質，在細胞質中細胞機器利用這些指令來構建出蛋白質。相比之下，HIV的整個基因組是由RNA而非DNA所構成。這一病毒劫持了宿主的細胞機器來將自身的RNA翻譯為蛋白質。
細胞可通過化學修飾RNA來控制或改變它的功能。其中一種稱作為N6-甲基腺苷(m6A)的修飾在人類與其他生物中很常見。2011年，華人化學生物學家何川教授率先發現，第一個可以逆轉最普遍的mRNA甲基化修飾：N6-甲基腺苷（m6A）的RNA去甲基化酶，證明和DNA及蛋白質中看到的一樣，添加和移除這一甲基可以顯著影響這些信使RNA，并影響基因表達。2015年6月，何川教授揭示了m6A 的一個新功能：調控了信使RNA（mRNA）的翻譯效率。這一突破性的研究發現發布在Cell雜志上。2015年10月，康奈爾大學的Samie R. Jaffrey領導研究團隊在Cell雜志上發表文章指出，mRNA 5’ UTR的RNA甲基化（m6A）能夠促進不依賴帽子的蛋白質翻譯。
但直到現在人們對于m6A在人類免疫系統中，以及在我們的細胞與HIV等入侵病原體之間的互作中所起的作用卻知之甚少。
在這項研究中，Rana研究小組第一次在HIV RNA中發現了m6A修飾。他們還研究了感染人類免疫細胞過程中m6A對于HIV和人類宿主RNA功能的影響。
論文的第一作者、Rana實驗室研究生Gianluigi Lichinchi說：“人們一直認為m6A是一種穩定的細胞RNA修飾。新研究證實它非常的動態，能夠快速響應外部刺激如病毒感染。在未來，這些研究發現有可能幫助改進和提高HIV/AIDS疫苗的設計和療效。”
Rev是HIV RNA基因編碼的蛋白之一。當在人類宿主細胞的細胞質中構建出Rev蛋白后，它們會回到細胞核中，在那里，Rev聚集于HIV RNA上一個稱作為Rev反應元件(RRE)的特殊位點。Rev幫助了將新生成的HIV RNA轉錄物運輸到宿主細胞質中。這是病毒復制的一個重要步驟。
研究小組確定，人類和病毒RNA上的m6A修飾影響了HIV Rev蛋白和RNA RRE之間的互作。當研究人員沉默負責從RNA上移除m6A的酶時，HIV復制增加。與之相反，當他們沉默將m6A添加到RNA上去的酶時，HIV復制減少——研究人員說可以在藥理學上利用這一研究發現來對抗HIV感染。
Rana說：“30多年來在生理RNA結構和HIV基因組中HIV領域一直錯過了這種修飾。如果還有其他具有RNA基因組的病毒也利用了這種m6A修飾機制來逃避免疫監視，及控制它們在人類細胞中的復制，我也不會感到驚訝。這些病毒包括流感病毒、丙肝病毒、埃博拉病毒和Zika病毒等等。”
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