Nature刷新對逆轉錄病毒的認識

日期：2016-02-19 08:52:45

逆轉錄病毒會將自己的遺傳學物質插入被感染細胞，通過這種方式利用細胞的蛋白生產機器，生產病毒蛋白并裝配出新的病毒顆粒。這些新的病毒顆粒隨后又去感染其他細胞。當前最受矚目的逆轉錄病毒無疑是能夠引起艾滋病的HIV。HIV病毒的傳染性很強，其病毒基因會整合到人類免疫細胞并最終將其殺死。

逆轉錄病毒把DNA插入到宿主DNA，是它們引發疾病至關重要的一步。我們已經知道這一過程由整合體（Intasome）負責，也就是整合酶-病毒DNA復合體。由于HIV整合體研究起來比較困難，科學家們目前主要研究的是原型泡沫病毒PFV（另一種逆轉錄病毒），并且認為其他逆轉錄病毒和PFV一樣使用四聚體整合酶。然而Nature雜志二月十七日發表的一項最新研究表明，事情并沒有這么簡單。

小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）在某些方面與HIV的親緣關系更近。Salk研究所和哈佛醫學院的研究人員通過單顆粒冷凍電鏡技術解析了MMTV的整合體，獲得了高分辨率的分子結構。

研究人員發現，MMTV的整合體包含八個整合酶。MMTV的八聚體整合酶與PFV的四聚體整合酶存在較大的結構差異，導致它們在整合過程中以不同的方式與宿主DNA互作。PFV傾向于宿主基因組高度彎曲的地方，而MMTV更偏愛DNA直鏈。

“逆轉錄病毒DNA的整合機制比我們想象的更加多樣化，這會形成完全不同的感染模式，”文章的資深作者，Salk研究所的Dmitry Lyumkis指出。這項研究的發現可以幫助人們更好的理解HIV和其他逆轉錄病毒的感染機制，不僅為HIV治療帶來了新的啟示，還將有助于基因療法的改良。

冷凍電鏡具有傳統成像技術無法比擬的一些優勢，比如不需要結晶。用冷凍電鏡進行結構分析時，是在液氮溫度下瞬間冷凍蛋白質懸液，讓蛋白質分子周圍的水分保持類似液體的狀態，然后再通過成像解析蛋白分子的三維結構。

不久以前，冷凍電鏡還不是大多數結構生物學家們的第一選擇。而現在，冷凍電鏡已經成為了X射線晶體衍射的有力競爭者，不僅在分辨率上能夠與之匹敵，還適用于難以結晶的大分子。可以說，這一技術為結構生物學和藥物研發領域帶來了一場革命。

呼腸孤病毒（Reoviridae）的蛋白衣殼包裝著分節段的雙鏈RNA基因組，并且通過TEC進行內源性mRNA合成。加州大學洛杉磯分校的周正洪教授和華南農業大學動科院的孫京臣教授去年十月在Nature雜志上發表文章，通過冷凍電鏡技術揭示了這種雙鏈RNA病毒的基因組和TEC結構。周正洪教授是著名的華人科學家，主要研究方向是利用冷凍電鏡技術對病毒和大分子復合物進行高分辨的結構和功能研究，曾在Science，Nature，PNAS等國際知名雜志發表多篇論文。

甘氨酸是神經系統的主要抑制性神經遞質，它通過甘氨酸受體（GlyR）起作用，打開氯離子通道進而抑制神經元的激發。GlyR控制著多種運動和感知功能，包括視覺和聽覺。GlyR發生突變與自閉癥、過度驚嚇等神經疾病有關。由于缺乏高分辨率的結構數據，人們對甘氨酸受體的分子機制還知之甚少。去年九月Nature雜志發表的一項研究利用冷凍電鏡技術，為人們闡明了甘氨酸受體的作用機制。文章的通訊作者是結構生物學牛人Eric Gouaux，冷凍電鏡專家程亦凡博士也參與了這項研究。

微管是由微管蛋白tubulin聚合而成的中空纖維，這些纖維構成了細胞內的重要骨架，處于不斷組裝和分解的動態平衡中。微管的動態不穩定性在細胞分裂過程中起到了至關重要的作用，拉動染色體使其平均分配給兩個子細胞。這一過程出現問題會導致染色體數異常，進而引發癌癥和其他疾病。加州大學的研究團隊將高分辨率的冷凍電鏡與獨特的成像分析結合起來，獲得了原子水平的微管圖像，并由此鑒定了末端結合蛋白（EB）在調控微管動態中的關鍵作用。